Esquizofrenia, neurofisiología e imagenología

Caracterización de los procesos cerebrales en la esquizofrenia
Realizado por: Víctor Manuel Enriquez Estrada. Méx. 2012 UNAM

La esquizofrenia es una enfermedad crónica y grave que repercute en las funciones avanzadas del cerebro humano (1). En la tradición médica se ha considerado a la esquizofrenia como el prototipo de la psicosis, aunque en los últimos años se ha definido únicamente a la condición psicótica como la presencia de alucinaciones e ideas delirantes (2).

Esquizofrenia, neurofisiología  e imagenología

Entendemos a la esquizofrenia como un trastorno psicótico, con manifestaciones diversas y cambiantes en el transcurso de la enfermedad, englobando un amplio espectro de alteraciones de la percepción, el pensamiento, la afectividad, la motivación, la activación motora, en consecuencia el comportamiento se ve profundamente trastornado (4,5).

La esquizofrenia es una enfermedad en que se combinan la alteración mental con un componente de discapacidad global (1,3).

medicina

Con la aproximación teórica de tipo orgánico para explicar la etiología de la esquizofrenia, fundamentada en variaciones fisio-anatómicas encefálicas en los pacientes con esquizofrenia, se propone delimitar y definir la relación que guardan los síntomas esquizofrénicos con alteraciones en las estructuras cerebrales a nivel de lóbulo frontal, el prosencéfalo y el sistema límbico, las disfunciones en la conectividad y en los mecanismos de neurotransmisión, lograr un mayor entendimiento de los déficits neurológicos, diferencias metabólicas, umbrales sensoriales y fundamentalmente todas las desviaciones en las actividades cerebrales que presentan los pacientes con esquizofrenia en comparación con los controles normales.

La caracterización de los procesos cerebrales que subyacen tras la esquizofrenia ha incrementado significativamente en las últimas décadas, la búsqueda está enfocada en lograr el diagnóstico especifico, un tratamiento más eficaz de la esquizofrenia, hacer la evaluación de la respuesta terapéutica y un seguimiento neurofisiológico de su evolución como patología, pero a pesar del importante esfuerzo investigador no se dispone de ningún marcador biológico absoluto o gold standard para el trastorno de la esquizofrenia, aunque se han logrado diversos acercamientos de alto valor para lograr estas metas.

Psicología

Técnicas neurofisiológicas

Las técnicas neurofisiológicas son los métodos que intentan resolver la problemática de la caracterización objetiva de los procesos cerebrales subyacentes a la esquizofrenia, estas técnicas son el EEG (electro encefalograma) o MEG (magneto encefalografía), las cuales se han aplicado en distintos tipos de estudios para evaluar la diversidad de aspectos en la esquizofrenia, logrando la construcción de modelos estadísticos con alta sensibilidad, aunque estos modelos no han logrado la práctica clínica cotidiana.

Los estudios como el MEG y el EEG han confirmado lo que se sospechaba de la enfermedad de la esquizofrenia, la actividad cerebral de base está alterada en estos pacientes, además de que su actividad cognitiva muestra variaciones significativas frente a sujetos de control.

En la revisión de la literatura se muestra la evidencia que la esquizofrenia produce un estado de actividad cerebral basal similar en los individuos, este estado se identifica por una “lentificación” de los trazados, esto se define de forma operativa como un aumento en la potencia de las bandas de baja frecuencia (delta y theta), frente a las de alta frecuencia (alfa y beta), otra característica particular en el patrón electroencefalográfico de la esquizofrenia es la “disritmia de la esquizofrenia”.

La problemática de utilizar las técnicas neurofisiológicas como marcadores objetivos, es la inespecificidad de los estudios, son altamente sensibles, pero varios trastornos mentales comparten los mismos signos, relativizando la utilidad del signo y de la técnica, además de que los estudios de EEG y MEG fueron aplicados en pacientes con tratamiento vigente al momento de psicofármacos, los cuales por si mismos alteran el patrón de actividad cerebral.

La alternativa para analizar la actividad del EEG-EMG sería utilizar una línea nueva de investigación conocida como los métodos de análisis no-lineal.

metodología

Análisis no lineal de la actividad cerebral

Bajo este marco analítico, se asume que las señales generadas por EEG-MEG están mediadas por procesos deterministas que reflejan asociaciones no-lineales entre poblaciones neuronales, además de esto se entiende que la no-linealidad del cerebro es implícita a nivel neuronal, una extensión del paradigma del comportamiento dinámico de la evaluación de la neurona individualmente, en este sentido la neurona se encuentra gobernada por fenómenos de umbral y de saturación, estos fenómenos reflejan el carácter no-lineal de la neurona, es decir la respuesta de la neurona no es proporcional a los estímulos que recibe.

Los estudios que utilizan el análisis no-lineal, se centran en la aplicación de estimadores de complejidad-variabilidad como elemento de apoyo diagnóstico o en su utilización para la predicción de la respuesta terapéutica en la esquizofrenia. (6)

Psiquiatria

Déficit en sincronización neuronal (modelo anterógrado) como característico de la esquizofrenia

Los análisis de tiempo-frecuencia de EEG humanos, ligados temporalmente a acontecimientos concretos, permiten medir la sincronización de fase en una escala temporal de un milisegundo para investigar sistemas neuronales integrados y su afectación en este caso por la esquizofrenia.

La disfunción de la coordinación regional, la comunicación o la conectividad posiblemente asociada con la sincronización deficiente de las oscilaciones neuronales, podría ser responsable de un amplio espectro de síntomas esquizofrénicos.

El fracaso del mecanismo capaz de amortiguar las sensaciones irrelevantes que producen las acciones propias, el “modelo anterógrado” es el encargado de proporcionar este amortiguador automático, la disfunción del modelo anterógrado con los hallazgos conductuales y electrofisiológicos respectivos están demostrando su operatividad y funcionalidad como concepto explicativo del factor etiológico de algunos de los síntomas esquizofrénicos (7).

En los estudios experimentales es una constante que los individuos sanos durante un discurso muestran una respuesta cortical auditiva de amortiguación, en comparación con los esquizofrénicos, aproximándonos un paso más en la búsqueda de caracterizaciones de los patrones fisiológicos subyacentes a la esquizofrenia, al utilizar el modelo anterógrado como modelo explicativo de la etiología de las alucinaciones auditivas.

La utilización del EEG como método para estudiar la sincronización temporal y los nuevos análisis de tiempo-frecuencia, son herramientas útiles para obtener imágenes funcionales del cerebro, fundamentando la hipótesis del modelo anterógrado como sistema disfuncional en los pacientes con esquizofrenia.

esquizofrenia

Técnicas de neuroimagen

Las técnicas de neuroimagen permiten el estudio del cerebro humano in vivo y de forma no invasiva, lo que es un herramienta indispensable para el desarrollo del estudio experimental y el conocimiento estructural y funcional de la esquizofrenia con el fin de lograr ampliar el entendimiento de sus bases neurobiológicas.

Utilizándose técnicas de neuroimagen se ha propuesto que las alteraciones estructurales cerebrales de los individuos con esquizofrenia comprenden modificaciones en el volumen del lóbulo frontal, la circunvolución cingular, el lóbulo temporal, los núcleos basales y el tálamo.

Se propone que las alteraciones de la conectividad entre el lóbulo frontal, la base del prosencéfalo y el sistema límbico de los pacientes con esquizofrenia están constituidas por un déficit de redes de conexión.

Las estructuras mencionadas pueden estar afectadas por el déficit de un mismo neurotransmisor, o de forma alternativa, reflejar los efectos anterógrados de una anomalía prefrontal, junto con la posibilidad de que existan alteraciones de las interconexiones axonales de las mismas estructuras.

Las técnicas de neuroimagen permiten observar la compleja distribución axonal multirregional, asociado a un déficit global de mielina. También se han descubierto alteraciones de la cantidad, la distribución y la integridad ultra estructural de los oligodendrocitos, componentes de la sustancia blanca, en la corteza prefrontal de los pacientes con esquizofrenia.

imagenología

Tomografía computarizada TC

La neuroimagen estructural con TC ha permitido conocer anomalías estructurales en la esquizofrenia, hallazgos replicados y consistentes, aunque no específicos de la esquizofrenia: dilatación de los ventrículos laterales, reducción del volumen del lóbulo temporal y la formación amigdalohipocampal (8).

Se ha intentado mediante estudios de rasgo, valorar el funcionalismo del cerebro esquizofrénico en estado alucinatorio activo, asumiendo que el estado alucinatorio es continuo y homogéneo, persistiendo en el período de captación del radiofármaco, aunque desafortunadamente la premisa no se ha comprobado.

remedios varo.

Alteraciones en el índice metabólico de la glucosa estudio PET

Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes esquizofrénicos han demostrado reducciones metabólicas de la sustancia gris en la esquizofrenia. La aplicación de estudios de PET en la sustancia blanca demuestra aumentos metabólicos relativos.

Al comparar a los pacientes esquizofrénicos no tratados y voluntarios normales con PET, se puede observar una ineficiencia de los circuitos cerebrales, defectos de la sustancia blanca que dan lugar a una mayor necesidad energética.

Las diferencias entre pacientes con esquizofrenia y sujetos control, se relacionan con las siguientes características anatomopatológicas: alteraciones de la densidad de empaquetado de los axones, mayor delgadez de las vainas de mielina, reducción del volumen celular de oligodendrocitos, cambios en la mielina, alteraciones en la distribución espacial y la ultraestructura de estas células, todos estos factores contribuyen a la explicación de las alteraciones metabólicas, el hipermetabolismo de la sustancia blanca asociadas con la esquizofrenia (9).

Los pacientes con esquizofrenia presentan además del hipermetabolismo en la sustancia blanca, alteraciones metabólicas en distintas áreas cerebrales, representadas principalmente por un metabolismo relativo de la glucosa significativamente menor en los lóbulos frontal y temporal, el núcleo caudado, la circunvolución cingular y el núcleo dorsomedial del tálamo frente a voluntarios normales, todo esto avalado por diversos estudios.

Esquizofrenia, neurofisiología  e imagenología

Activación anómala de la corteza prefrontal dorsolateral en pacientes con esquizofrenia, estudios experimentales PET

Son numerosos los estudios que coinciden en el hallazgo de la activación anómala de la corteza prefrontal dorsolateral, este es un eje argumental que avala el papel central de la neuropatología de la corteza prefrontal dorsolateral en la esquizofrenia. El resultado de mayor reproducción es el de una relativa hipofrontalidad del hemisferio derecho relacionada con un fracaso generalizado de la memoria de trabajo. En estudios comparativos de memoria de trabajo, los pacientes con esquizofrenia no procesan, ni conservan adecuadamente la información en el sistema de la memoria de trabajo (10).

Alteración de las conexiones del lóbulo frontal, estudios de resonancia magnética funcional RMf y estimulación magnética transcraneal EMT

Una de las hipótesis más comunes en la fisiopatología de la esquizofrenia es su relación con la disfunción y alteración de las conexiones del lóbulo frontal, por lo que se han utilizado diferentes tipos de aproximaciones metodológicas y de imagenología para demostrar una convergencia de resultados experimentales que fundamente una disfunción del lóbulo frontal como característica de la esquizofrenia.

medicina

a) RMf

En estudios experimentales de tipo estimulación cognitiva, en donde los individuos realizan una tarea de control cognitivo que implica la inhibición de respuestas predominantes, implica la demostración de funciones cognitivas deficientes en pacientes con esquizofrenia.

Se aplican estímulos de baja probabilidad en una corriente de estímulos repetidos para provocar una orientación involuntaria de la atención, de esta forma se genera un potencial cerebral provocado endógeno P300, y que en la esquizofrenia, la amplitud se encuentra reducida y presenta un origen en regiones diseminadas incluyendo la corteza prefrontal dorsolateral y el lóbulo parietal inferior (11). Los estudios de estimulación cognitiva presentan validez de criterio, la interpretación de los datos cerebrales, suele resultar complicada.

b) EMT

En este caso se utiliza el método de tareas mínimas con una EMT directa de la corteza frontal obviando la necesidad de participación de procesos cognitivos, la fortaleza del método es la eliminación de diferencias de tipo de rendimiento entre pacientes y control, el método es similar a los paradigmas de estimulación sensorial pasiva, es entonces que tareas sencillas de detección de objetivos “raros”, demuestran disfunciones corticales en la esquizofrenia.

Así, al provocar una respuesta por la EMT en pacientes esquizofrénicos se puede observar menor amplitud y sincronización junto con una propagación de manera menos eficiente en las demás regiones corticales en comparación con el grupo control (11). Estimulando directamente un área frontal cortical, sin requerir al individuo la realización de una tarea específica, estos resultados orientan hacia una disfunción intrínseca de los circuitos corticotalámicos frontales específica de la esquizofrenia.

Psicología

Hipótesis del neurodesarrollo patológico en la génesis de la esquizofrenia, tomografía computarizada por emisión de positrón único SPECT

Distintos trabajos han publicado una combinación y relación cercana entre factores ambientales, estrés, y características genéticas en la etiología de la esquizofrenia. La hipótesis del neurodesarrollo propone que agresiones pequeñas, ocurridas en el periodo intrauterino y/o perinatal pueden desarrollar un cambio en el proceso normal de desarrollo neurológico que culmina en años posteriores en esquizofrenia.

Las lesiones cerebrales y su consecuente derivación en el desarrollo de disfunciones neuropsicológicas representan un marcador fenotípico adecuado para indicar una vulnerabilidad para la esquizofrenia, y por lo tanto esta hipótesis de la lesión cerebral puede explicar la aparición de esquizofrenia en familias sin antecedentes (12). Las técnicas de neuroimagen permiten la posibilidad de encontrar el sustrato neurológico a estas alteraciones cognitivas.

Mediante la utilización del SPECT se han propuesto dos tipos de características hipofrontales en la esquizofrenia, la primera en la cual el nivel de riego sanguíneo cortical relativo (relative cortical blood flow) RCBF esta reducido en comparación con controles en la línea basal, y la otra caracterización corresponde a una falla relativa en la activación de la corteza frontal al intentar realizar una tarea de tipo cognitivo.

Este último tipo de característica hipofrontal ha sido replicado en diversos estudios con pacientes sin tratamiento farmacológico en episodios psicóticos agudos, demostrando fallas en la activación de las regiones frontales, y también en el desempeño de pruebas como el Wisconsin card sorting test, WCST, y que no mostraban reducciones en la actividad frontal en otros momentos (12).

metodología

Aplicación del SPECT para el estudio del rol del tratamiento en la esquizofrenia

Existen varios estudios que utilizan el SPECT para describir diversas anormalidades en regiones del cerebro de pacientes con esquizofrenia, incluyendo el núcleo caudado, estructura caracterizada por poseer aferencias dopaminérgicas importantes.

En cuanto al tratamiento de la esquizofrenia con antagonistas dopaminérgicos y los efectos que producen en el núcleo caudado se ha utilizado el SPECT demostrando que las alteraciones en el núcleo caudado están mayormente relacionadas con la enfermedad más que con un efecto no deseado de la medicación (13).

Cabe mencionar en este punto que la utilización de la imagenología con estudios experimentales para evaluar los efectos del tratamiento en esquizofrenia, es la que se encuentra de menor forma explorada.

Psiquiatria

Comentarios

Técnicas neurofisiológicas como el EEG y MEG son métodos experimentales que han confirmado algunas de las sospechas acerca de los mecanismos subyacentes a la esquizofrenia, logrando evidencias formales para acercarnos a la caracterización objetiva de los procesos cerebrales de la esquizofrenia.

La complementación y sinergia entre las técnicas neurofisiológicas, la teoría y metodologías experimentales novedosas y creativas, han aumentado las posibilidades explicativas de las hipótesis neurofisiológicas de la esquizofrenia, como ha sido la utilización del marco analítico del “análisis no lineal de la actividad cerebral” y “el modelo anterógrado”.

En lo que respecta a las técnicas de neuroimagen han permitido comprobar mediante la observación in vivo y de manera no invasiva, varias de las propuestas explicativas en la esquizofrenia, las basadas en alteraciones estructurales cerebrales, déficit de redes de conexión, comparando mediante el uso de PET, pacientes normales y con esquizofrenia se ha podido observar diferencias en circuitos cerebrales, diferencias metabólicas y de densidad en sustancia blanca y gris.

Investigaciones novedosas como los estudios de rasgo utilizando TC, han tratado de valorar el funcionamiento del cerebro esquizofrénico en estados alucinatorios, con pocos hallazgos, pero que demuestran el entusiasmo experimental por caracterizar orgánicamente los aspectos esquizofrénicos.

Con la RMf en estudios experimentales de tipo estimulación cognitiva se ha obtenido validez de criterio en los resultados y hallazgos, sin embargo la interpretación de los datos cerebrales es complicada.

Utilizando el EMT en pacientes esquizofrénicos provocándoles respuestas corticales mediante la estimulación magnética se ha podido observar una propagación de señales ineficiente en comparación con grupos control.

El uso del SPECT para explicar la etiología de la esquizofrenia asociada a caracteres de neurodesarrollo, con la utilización de pruebas tipo evaluación cognitiva, han demostrado una falla relativa en la activación de la corteza frontal, y un RCBF (relative cortical blood flow-riego sanguíneo cortical relativo) reducido en comparación con controles normales en sus líneas basales.

Por último la utilización de la imagenología en estudios experimentales para la evaluación de los efectos del tratamiento farmacológico en la esquizofrenia se encuentra pobremente desarrollada, de no ser por algunos estudios que han utilizado el SPECT.

Es necesario sumar esfuerzos en esta búsqueda de la caracterización objetiva de los procesos y actividades cerebrales en la esquizofrenia, para lograr un entendimiento de mayor profundidad y alcance de la esquizofrenia. Esta enfermedad es de una importancia inestimable a lo largo de la historia humana y en la actualidad exige la implementación de mayores posibilidades tanto diagnosticas como terapéuticas y un avance de mayor comprensión de su funcionamiento, etiología y pronostico.

esquizofrenia

Nota: Las imagenes son de Remedios Varo, excepto 1 y 3.
imagenología

BIBLIOGRAFIA

1.- Martínez, A., Ortega, H., Guía para el diagnostico y manejo del paciente esquizofrénico, Consenso Nacional, México Facultad de Medicina UNAM, 2006, 1-12.
2.-Black, D. W., Andreasen, N. C., esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme y trastornos delirantes (paranoides). Tratado de psiquiatría 3ª edición, ed. Barcelona, Masson 2000: 419-471.
3.-Kaplan, H. I., Sinopsis de Psiquiatría, 8ª edición, ed. Panamericana, México 2000: 519-609.
4.-Organización Mundial de la Salud Ginebra, CIE 10 Trastornos mentales y del comportamiento, descripciones clínicas y pautas para el diagnostico, edit. Meditor, Madrid, 1992: F20-F29.
5.-Comité elaborador del DSM IV TR, Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, edit. Masson, 2005: F20-F29.
6.- Fernandez, A., Méndez, M., Hornero, R., Ortiz, T., López-Ibor, J. J., Análisis de complejidad de la actividad cerebral y trastornos mentales. Actas Esp Psiquiatr 2010; 38 (4): 229-238.
7.- Ford, J., Roach B., Faustman W., Mathalon, D., Sincronizar antes de hablar: las alucinaciones audtivas en la esquizofrenia. Am J Psychiatry (Ed Esp) 2007; 10: 361-369.
8.- Font, M., Parellada, E., Fernández-Egea, E., Bernardo, M., Lomeña, F., Neuroimagen fruncional de las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia. Actas Esp Psiquiatr 2003; 31 (1):3-9.
9.- Buchsbaum, M., Buchsbaum, B., Hazlett, E., Hznedar, M., Newmark, R., Tang, C., Hof, P. Índice metabólico relativo de la glucosa más elevado en la sustancia blanca de los pacientes con esquizofrenia. Am J. Psychiatry (Ed Esp) 2007; 10: 555-564.
10.- Callicott, J., Mattay, V., Verchinski, B., Marenco, S., Egan, M., Weinberger, D. Complejidad de la disfunción cortical prefontral en la esquizofrenia: más allá de la activación-inhibición. Am J Psychiatry (Ed Esp) 2004; 7: 184-190.
11.- Mathalon, D., Ford, J. Diferentes aproximaciones convergen en la disfunción del lóbulo frontal en la esquizofrenia. Am. J. Psychiatry 11:10, Noviembre-diciembre 2008.
12.- Moreno-Iñiguez, M., Ortuño, F., Bonelli, R. M., Soutullo, C. A., Cervera-Enguix, S., Perseverative error in schizophrenia: correlation with cortical blood flow by SPECT Actas esp. Psiquiatr 2007; 35 (1): 20-28.

remedios varo.

4 comentarios - Esquizofrenia, neurofisiología e imagenología