La serie comienza con la llegada de la hermosa Penny, al apartamento vecino al que comparten Leonard y Sheldon, dos físicos, experimental y teórico, respectivamente, que trabajan en el Instituto Tecnológico de California. (Caltech). Leonard se enamora desde el primer momento de Penny.

Ambos son brillantes en su trabajo, pero tanto ellos como sus amigos Howard y Raj son representados como unos completos geeks, muy alejados de las inquietudes y problemas de la gente común. Howard Wolowitz, un ingeniero pseudo-galán de origen judío, paradigma de una película psicodélica de los sesenta y Rajesh Koothrappali, astrofísico de nacionalidad Hindu.

En el curso de serie se muestra la dificultad de los protagonistas masculinos para relacionarse con personas fuera de su entorno principalmente de genero femenino, esto da lugar a situaciones cómicas.

La serie contiene una gran cantidad de gags y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque son simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería. También aparecen referencias cómicas a series de culto (Star Trek, Star Wars o Battlestar Galactica,X-Men), videojuegos (Halo, Guitar Hero, World of Warcraft y Super Mario 64), comics de la DC (Batman, Superman, Flash o Linterna Verde) e incluso comics de la Marvel (Hulk o Wolverine). Tambien se hace referencia a redes sociales como Facebook o Twitter.