Hipertermia Maligna - riesgo anestésico

En este post, quiero dejar testimonio sobre una urgencia anestesiológica denominada Hipertermia Maligna, algo que los médicos anestesistas no comentan a sus pacientes porque tiene una incidencia no muy frecuente, pero es preciso tomar conocimiento de este mal y por eso les dejo este documento

Introducción
La Hipertermia Maligna (HM) es una enfermedad fármaco genética, de baja incidencia, potencialmente mortal1,2. La primera descripción familiar data de 1960 "varias muertes anestésicas en una familia (King, Denborough, Lovell)3 y es Gordon quien la denomina como síndrome de "Hipertermia Maligna".

Desde 1966 se describe la existencia de una crisis de HM gatillada por halotano en cerdos, y es este modelo animal el que ha permitido numerosos estudios fisiopatológicos y farmacológicos4.

Durante la década de los setenta se describen los nuevos exámenes diagnóstico y se realizan simposios con presentaciones clínicas. Es en 1979 que aparece el dantroleno como tratamiento, siendo aprobado por la Food and Drugs Administration en Estados Unidos (FDA), el que permitió disminuir considerablemente la mortalidad de las crisis de 80% (1960) a la cifra actual de menos del 5%4. En la década de los ochenta se crean asociaciones de HM, con líneas abiertas de consulta. Paralelamente se incorpora la capnografía como monitoreo anestésico estándar, lo que permite un diagnóstico precoz de esta patología5.

Definición
Es una enfermedad aguda caracterizada por un síndrome hipermetabólico paroxístico del músculo estriado esquelético, que puede desencadenar la destrucción completa de este último. Esta se desarrolla durante o después de una anestesia general en pacientes aparentemente sanos, portadores de una miopatía subclínica, expuestos a uno o varios de los agentes desencadenantes, anestésicos halogenados y/o bloqueadores neuromusculares depolarizantes1,2,6. El carácter maligno está determinado por el riesgo mortal asociado a la crisis.

Incidencia
La incidencia exacta es desconocida. La incidencia de la anomalía genética se estima en 1/10.000 de la población general. La incidencia del cuadro clínico va desde 1/5.000 a 1/65.000 anestesias generales con agentes gatillantes25. En relación al tipo de anestesia, la incidencia es de 1/250.000 en anestesia de cualquier tipo, y de 1/60.000 en anestesias con halogenados y/o succinilcolina6. En los niños la frecuencia de crisis de hipertermia maligna es de 1/15.000 a 1/30.000 anestesias generales.

Fisiopatología
Basado en un modelo animal, en cerdos sensibles, que en presencia de halotano presentan síntomas semejantes a los observados en una típica crisis de HM, se han podido realizar numerosos estudios en relación a la fisiopatología y la etiología de esta patología. En el curso de un episodio típico de HM, los diferentes síntomas observados, sean éstos contráctiles o metabólicos, son provocados por la disfunción de la regulación de los flujos intracitoplasmáticos del calcio. Esta disfunción sólo se manifiesta cuando los pacientes susceptibles son expuestos a agentes gatillantes, como los anestésicos halogenados y/o a relajantes musculares depolarizantes como la succinilcolina. La disfunción se relaciona con la liberación del calcio (Ca++) por parte del retículo sarcoplásmico (RS) y la falta o escasa recaptura de este ión.

En fibras musculares aisladas de cerdos y de pacientes susceptibles, se ha puesto en evidencia una liberación acelerada de calcio en presencia de cafeína o halotano. En presencia de bajas concentraciones de calcio, el canal cálcico de los músculos susceptibles presenta una afinidad más grande por la ryanodina, revelando una anomalía funcional. La ryanodina es un alcaloide capaz de fijarse en el canal de liberación de calcio, por esto se llama receptor de ryanodina.

Durante la crisis el canal de calcio del RS permanece abierto, en consecuencia la concentración de calcio aumenta perdiendo su regulación. La contracción y el metabolismo se activan y se instaura un circulo vicioso. Además, la elevación de la temperatura, secundaria al hipermetabolismo hace a las proteínas contráctiles más sensibles al calcio. Las mitocondrias que normalmente captan el calcio, en condición de acidosis intracelular no realizan más esta función. La acidosis reduce también la actividad del calcio-ATPasa del retículo. Todas estas situaciones contribuyen a mantener elevado el calcio intracelular.

La contracción muscular mantenida (contractura), es responsable de la rigidez, mientras que la mantención de metabolismos aeróbicos y glicolíticos son los responsables de la generación del exceso de ácido láctico, CO2, calor y del aumento en el consumo de oxígeno. El daño a las membranas celulares y los desbalances en las concentraciones de iones, son responsables de la sintomatología que presentan evolutivamente como son la hipoxemia, hiperkalemia, fibrilación ventricular, falla renal, coagulopatía. Secundariamente aparece una mioglobinemia y un aumento muy importante de los niveles séricos de creatinfosfokinasa (CPK)1,2,7.

Genética de la hipertermia maligna
Según la literatura disponible, el canal de calcio del RS es el sitio principal de la alteración que origina la HM. Las anomalías del genoma están relacionadas a regiones implicadas en la codificación de receptores acoplados a canales iónicos en el músculo esquelético8.

El gen responsable de la HM en humanos se ha localizado en el cromosoma 19q, en el locus del receptor de ryanodina. También se propone como relacionado al cromosoma 19q que codifica una proteína ubicada en el RS cerca de los canales de calcio que fijan ryanodina.

Esta anomalía genética es en más del 50% de los casos de carácter autosómico dominante, pero de penetrancia variable, en los casos restantes pudiera ser autosómico recesivo como en el cerdo sensible o multifactorial6,10,11; en este último modo de transmisión una anomalía del canal cálcico es probable, pero la hipótesis de otras anomalías que dependan de otros genes deficientes está aún por evidenciarse.

La variabilidad de la presentación de una crisis de HM no está completamente entendida, pero está relacionada con la susceptibilidad heredada, como también por factores extrínsecos.

Muchas miopatías han sido vinculadas a una mayor incidencia del síndrome de HM, pero sólo para el Core Central Disease18,17 existen evidencias de asociación genética.

Clínica
El síndrome de HM tiene un espectro de presentación muy variado que va desde el cuadro clínico clásico, la contractura de músculos maseteros que puede ser aislada y/o asociada a otros signos y presentaciones atípicas12.

El episodio clásico, se inicia durante la anestesia general con agentes anestésicos halogenados y/o succinilcolina27. Todos los halogenados pueden gatillar HM, sin embargo el halotano es el que posee mayor potencia en este sentido. La succinilcolina potencia el efecto gatillante de estos agentes volátiles acelerando el inicio y aumentando la severidad de un episodio de HM. Según la velocidad de inicio, el número y la severidad de los signos presentes, este episodio puede ser moderado o fulminante.

El episodio fulminante de HM se presenta en sólo el 10% de los casos de hipertermia y se caracteriza por su inicio brusco, con rápida progresión y múltiples signos como: rigidez muscular generalizada, aumento rápido en la temperatura corporal, hiperkalemia severa y paro cardíaco. Constituyen signos de alarma las fasciculaciones musculares anormalmente intensas después de la succinilcolina y la hipertonía muscular que afecta en ocasiones a otros grupos musculares.

El signo precoz más constante de HM es la taquicardia, asociada frecuentemente a extrasístoles ventriculares e inestabilidad hemodinámica de difícil tratamiento. También hay polipnea si el paciente está en ventilación espontánea o desadaptación en aquellos en ventilación mecánica.

El CO2 espirado (EtCO2) aumenta desde los primeros minutos de iniciado el episodio. El aumento de temperatura es tardío22,23. La rigidez muscular se instala progresivamente y las alteraciones metabólicas son severas: acidosis mixta, hipercarbia, lactacidemia, hiperkalemia. La mioglobinemia y la mioglobinuria también se presentan.

Algunos pacientes desarrollan el episodio de HM inmediatamente después de la inducción de la anestesia; en otros, su inicio es después de varias horas de cirugía. La HM puede ocurrir también en las primeras 2 horas del postoperatorio. Es necesario tener presente también que la crisis puede reaparecer a pesar de un adecuado tratamiento, lo que implica una monitorización posterior de al menos 24 a 48 horas13.

Aumento del ETCO2 es el signo precoz

El aumento del EtCO2, como se ha dicho es el signo más precoz, sensible y gradual pero puede enmascararse por un aumento en el volumen minuto14.

La evolución de la crisis gatillada depende de la rapidez en la instauración del tratamiento, que se realiza con dantroleno.

Rigidez de los músculos maseteros (RMM)
La intensa contracción de los músculos maseteros (el resto de la musculatura permanece relajada) aparece en 1/100 niños inducidos con halotano y relajados con succinilcolina. Pero se considera HM solo aquellos casos asociados a alteraciones en los gases arteriales; esto corresponde solamente al 15% de los casos.

Kaplan se refiere a los niños que presentan RMM, como niños "con mandíbula de acero", reconociendo que tienen mayor riesgo de HM (30-50% son hipertérmicos)1,2. La aparición de esta crisis implica suspender la anestesia y la cirugía si ésta lo permite, y/o cambiar la técnica anestésica si la cirugía ya está en curso o si es impostergable a una sin agentes gatillantes (por ejemplo: anestesia total endovenosa).

Los pacientes que presentan RMM tienen aumentos leve a moderados de la CPK y en algunos casos mioglobinuria, lo que en general ocurre alrededor de 12 a 14 horas posterior al evento.

Diagnóstico diferencial de RMM
- Hipertermia maligna.

- Enfermedades musculares hereditarias con fenotipos deletéreos.

- Síndromes miotónicos.

- Respuesta "normal" a succinilcolina.

- Disfunción de la articulación témporo-mandibular.


Exploración y diagnóstico
Los últimos 20 años el diagnóstico ha descansado en el estudio farmacológico de la contracción de biopsias musculares19. También se han realizado esfuerzos para clasificar los síntomas y signos que acompa–an una crisis y así realizar un diagnóstico basado en un puntaje clínico22, pero el objetivo más buscado es tener un examen de laboratorio no invasivo que pueda predecir o confirmar la susceptibilidad de HM con un alto grado de confianza.

Biopsia muscular
Los estudios tanto morfológicos como bioquímicos no aportan nada específico, en cambio los estudios de contracción muscular han permitido identificar pacientes y familiares susceptibles de HM.

El principio de este examen descansa en la medición de la contractura desarrollada por un fascículo muscular, mantenido en un medio a temperatura adecuada y oxigenado y expuesto a concentraciones crecientes de cafeína y halotano20. Este test de contracción muscular ha sido estandarizado por los grupos americano y europeo, y es muy distinto al estandarizado por los japoneses quienes miden calcio inducido y calcio liberado en fibras musculares sin membrana celular.

Actualmente las indicaciones de biopsia muscular están claramente establecidas:

Indicaciones definitivas:

- historia clínica sospechosa,

- historia familiar de HM,

- RMM severa.


Indicaciones posibles:

- rabdomiolisis inexplicable durante o después de la cirugía (paro cardiorrespiratorio por hiperkalemia),

- RMM leve a moderada con rabdomiolisis,

- rabdomiolisis inducida por ejercicio.
Indicaciones cuestionadas:

- paro cardiorrespiratorio intra o postoperatorio no asociado a rabdomiolisis,

- niño menor de 5 año y/o menos de 20 kg de peso corporal,

- síndrome neuroléptico maligno19.

Los falsos negativos de este test son muy infrecuentes, sensibilidad de 97% para el grupo norteamericano y de 99% para el europeo; los falsos positivos dados posiblemente por otras enfermedades neuromusculares, especificidad, es de 78% para el grupo norteamericano y de 94% para el europeo21,22.

Según los resultados del test se dividen los pacientes en tres categorías:

- Sensibles (HMS): cafeína y halotano positivos.

- No Sensibles (HMN): cafeína y halotano negativos.

- Equívoco (HME): uno de los test positivos.

Es necesario destacar que para este grupo de pacientes en que el resultado de la biopsia muscular es equívoco las precauciones que se toman son las mismas que para un paciente susceptible.

Otros test

Como ya mencionamos se ha intentado disponer de un método que permita un diagnóstico rápido, en forma sencilla, no invasivo, aplicable en casos de urgencia y para facilitar la realización de estudios de investigación en grupos familiares por ejemplo.

Entre estos destacan:

- espectroscopia por resonancia nuclear magnética de fósforo31 (RNM P31);

- estudio directo de mutaciones del gen que codifica el gen de ryanodina19-24.

En Anesthesiology de noviembre del 200230, Allen y López proponen dos nuevos test no invasivos, que se correlacionan bien con el test de contracción muscular y los test genéticos. Si los resultados de estos estudios preliminares son confirmados, estos test serían muy útiles en el diagnóstico de los pacientes susceptibles.

Estos test son: la detección de la alteración en el mecanismo de control del calcio por los linfocitos B (Sei)28, y la detección de la liberación de protones en microtúbulos humanos cultivados (Klynge)29.

El test de contracción halotano-cafeína es el único referente válido actual

En la última década se han producido 4 avances significativos en Hipertermia Maligna:

1. La aceptación de la definición de HM, se ha propuesto el uso de una escala de grados clínicos de HM, estimando un tipo clínico susceptible22.

2. Un importante avance en el diagnóstico con los test de contracción y en la estandarización de protocolos.

3. Se ha determinado la sensibilidad y especificidad de los tests diagnósticos.

4. Se han identificado mutaciones en genes responsables en 20-40% de la herencia familiar10.


Tratamiento
Pacientes susceptibles de hipertermia maligna
En el caso de pacientes hipertérmicos conocidos o con alta sospecha de HM (antecedentes familiares directos), se debe preparar el pabellón planificando idealmente la cirugía a primera hora.

Se debe preparar la máquina de anestesia. Se eliminan los vaporizadores de agentes halogenados, se cambia la cal sodada, se dispone de un sistema circular nuevo y se deja la máquina con un flujo de O2 de 10 litros por minuto durante al menos 10 minutos.

En relación a la monitorización ésta debe ser estándar mínimo (ASA): electrocardiografía continua, presión arterial no invasiva, oximetría de pulso, EtCO2 y temperatura corporal.

Se debe optar por una anestesia endovenosa, con opiodes y/o propofol, anestesia local o regional con sedación mediante benzodiazepinas.

Agentes seguros
N2O
Propofol
Opioides
Relajantes musculares no depolarizantes
Ketamina

Agentes gatillantes
Anestésicos inhalatorios
Succinilcolina


Dantroleno
Este inhibidor del calcio intracelular es actualmente el tratamiento específico y de elección de los episodios de HM. Tiene un efecto miorrelajante sobre el músculo estriado, mediante la disminución en la liberación del calcio por el retículo sarcoplásmico.

El pretratamiento con dantroleno no es actualmente recomendado. En un paciente con antecedentes de un episodio de HM, el beneficio del uso profiláctico de dantroleno se debe evaluar en relación a los efectos colaterales y al costo. Si se decide administrar dantroleno se debe elegir entre la vía oral y la endovenosa, la forma oral es más económica, pero se necesitan 16 a 24 horas para alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos. Por otra parte, dado que uno de sus primeros efectos colaterales es la debilidad muscular, se debe usar sólo en pacientes hospitalizados. Con mayor frecuencia se usa la vía endovenosa, en dosis de 2-3 mgxKg-1, administrada 15 a 60 minutos previo a la anestesia.

En varias series se ha reportado que en pacientes susceptibles de HM, que no recibieron profilaxis con dantroleno y recibieron anestesia general, sin agentes gatillantes, no presentaron episodios de HM26.

El dantroleno debe estar siempre disponible, dado el carácter de imprevisible en algunos casos.

Es necesario tener preparado un plan terapéutico en todo pabellón donde se realice anestesia general.


Hipertermia Maligna - riesgo anestésico





Manejo de una crisis de hipertermia maligna
Una vez que existe la sospecha o se realiza el diagnóstico se debe proceder según el plan preestablecido:

1. Suspender la administración de agentes inhalatorios y de succinilcolina.

2. Hiperventilar al paciente con O2 100%.

3. Solicitar ayuda.

4. Preparar y administrar dantroleno, 2,5 mgxKg-1 como dosis inicial, en bolo y repetir hasta la desaparición de signos de HM (relajación muscular, disminución de la temperatura corporal, disminución de la frecuencia cardíaca y respiratoria). Dosis máxima 10 mgxKg-1 (en caso contrario reevaluar el diagnóstico).

5. Iniciar medidas de enfriamiento: soluciones endovenosas frías, lavados por sonda nasogástrica, etc. Suspender el enfriamiento a los 38,5ºC.

6. Tomar exámenes sanguíneos de gases en sangre arterial (GSA), electrolitos plasmáticos, CPK, mioglobinemia y mioglobinuria, pruebas de coagulación. Repetir estos exámenes cada 6 a 12 horas.

7. Tratar la hiperkalemia (glucosa/insulina).

8. Asegurar un débito urinario de 2 mlxKg-1 xhr-1, con volumen, furosemida y/o manitol según necesidad.
9. Evaluar la necesidad de monitorización invasiva y/o ventilación mecánica.

10. Continuar el uso de dantroleno a 1 mgxKg-1 cada 4 a 8 horas por 24 a 48 horas.

11. Tratar las arritmias que persistan a pesar del tratamiento con dantroleno y de la hiperkalemia, evitando el uso de bloqueadores de los canales del calcio (no es aconsejable el uso de la lidocaína y es controvertido el de los betabloqueadores).

12. Observar al paciente en UCI al menos 36 horas.

Con un tratamiento precoz y adecuado, la mortalidad ha disminuido de más del 80% a casi el 0% y la morbilidad dada por el da–o neurológico, muscular y renal prácticamente no se observa.

Una vez que el episodio agudo ha sido exitosamente tratado, se debe observar el paciente en UCI al menos 24 horas, manteniendo el aporte de dantroleno de 1 mgxKg-1 cada 6 horas las primeras 24 a 48 horas. Se debe mantener un estricto control buscando signos de reaparición de la crisis como: taquicardia, rigidez muscular, hipercarbia, taquipnea, disrritmias, acidosis, hipertermia, mioglobinuria. Hay que realizar un control seriado de GSA, CPK, Ca++, K+, mioglobinemia, pruebas de coagulación, mioglobinuria y temperatura.

No debemos olvidar que la crisis puede reaparecer a pesar del tratamiento adecuado hasta en un 25% de los casos13, las primeras 24 horas.

Los eventos de HM ocurren con mayor frecuencia durante una anestesia, pero hay que tener presente que se puede manifestar también durante las primeras 2 horas del postoperatorio.
Sin terapia precoz las causas de muerte pueden ser fibrilación ventricular en minutos, edema pulmonar y/o coagulopatía en horas y en días el daño neurológico hipóxico, el edema cerebral y el daño renal.


Resumen
La hipertermia maligna es una miopatía metabólica donde todos los anestésicos inhalatorios (excepto el N2O) y la succinilcolina son agentes gatillantes.

La herencia en humanos es autosómica dominante.

Se presenta en todas las edades y razas siendo más frecuente en niños y adultos jóvenes.
La alteración fisiológica básica es un aumento desmedido del calcio intracelular muscular.

La HM se puede desencadenar durante la anestesia o en el período de recuperación, siendo el aumento del CO2 el signo clínico más sensitivo y específico.

El tratamiento precoz con dantroleno es efectivo.

El único test diagnóstico aceptado en la actualidad es el de contractura con halotano-cafeína.


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maligna



fuente: http://www.socanestesia.cl/rev_anestesia/0306/09-actualizaciones.asp

2 comentarios - Hipertermia Maligna - riesgo anestésico

@deszkontroll
Wow un post de hace 6 años me sirvio para lo que estoy buscando muchas gracias