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Bioquimica para medicos: lipoproteinas (segunda parte)

BIENVENIDOS TODOS A UN NUEVO POST

Con este post continuamos con el tema de las lipoproteinas, en esta segunda parte se vera las enzimas que intervienen en el metabolismo lipidico, asi como el mismo y ciertos factores que pueden ser condicionantes de su funcionamiento. Espero que les sirva y les ayude.

Enzimas que intervienen en el metabolismo de las lipoproteinas


A) Enzimas extracelulares

1) Lipoprotein Lipasa (LpL)

Considerada una enzima clave que se encarga de la hidrolisis de las uniones esteres en las posiciones 1/4 de los TG contenidos dentro de los QM y en la VLDL, que libera acidos grasos y 2-monoacil glicerol. Este ultimo se va a isomerizar espontáneamente para formar 1 o 3 monoacil gliceroles que pueden ser hidrolizados por la LpL a acidos grasos y glicerol o bien, tomados directamente por las celulas subyacentes.


La LpL esta unida a proteoglicanos tipo heparan-sulfato que se ubican en la superficie vascular de las celulas endoteliales. capilares del tejido adiposo, musculo esqueletico, miocardio y glandula mamaria subyacente


La apo C-II es esencial para la activación de la enzima, ya que se piensa que expone el sitio activo de la enzima. Varias moleculas de la enzima se ligan a la superficie del QM a traves de moleculas de apo C-II mientras ocurre la lipolisis.

La apo C-III en cambio, inhibe la LpL y la union de las lipoproteinas a la superficie celular.

Los acidos grasos libres que son resultantes de la LpL, son tomados por las celulas adyacentes donde pueden usarse para la produccion de energia o para deposito de la misma, los restantes se pueden unir a la albumina y transportarse a otros tejidos donde seran liberados segun las necesidades. El glicerol producido es capatado por el higado principalmente y en menor medida por los riñones para ser metabolizado en hidroxi acetona-fosfato, intermediario de la glucolisis




2) Lipasa hepatica (LH)

De accionar similar a la LpL, esta en la pared de los capilares sinusoidales del higado. Es inductible por la insulina y no necesita apo C-II para actuar.


3) Lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT)

Sintetizada en el higado, se une a la HDL y es libre en plasma. Necesita de apo AI para actuar y cataliza la transferencia de un acido graso desde la fosfatidil colina (lectina) hacia el colesterol para formar un ester de colesterol o CE.

LCAT

Colesterol + lecitina --------------------------------------> CE + Lisolectina



B) Enzimas intracelulares

1) Acil CoA-colesterol acil transferasa (ACAT)

Cataliza la trasferencia de un acido graso activado (Acil-CoA) a una molecula de colesterol para formar un CE.

ACAT

Colesterol + Acil-CoA --------------------------------> CE + CoA


2) Lipasa Acida

Que estan en los lisosomas e hidroliza tanto a TG como CE



3) Colesterol Estereasa

HIdroliza los CE liberando colesterol y un acido graso



Metabolismo de las lipoproteinas

Para explicar el metabolismo de las lipoproteinas debemos entender que existen 3 tipos de vias para el transporte de lipidos en el organismo:

- Via exogena
- Via endogena
- Via de retorno o transporte reverso del colesterol


A) Via Exogena

Transporta los lipidos de la dieta desde el intestino a sus diferentes destinos metabólicos en varios tejidos mediante una lipoproteina denominada quilomicron.

El principal rol que tienen los QM es el transporte dde los lipidos contenidos en los alimentos, con un predominio de TG, desde el intestino a los tejidos perifericos´.

- Formación de los QM

Los QM se sintetizan en las celulas de la mucosa intestinal a partir de los lipidos de la dieta que son sometidos a hidrolisis en la luz del intestino, antes de ser absorbidos. Los acidos grasos y monoacilgloceroles son absorbidos por los enterocitos y transportados por proteinas hacia el reticulo endoplasmatico donde se re-sintetizan los trigliceridos.

Estos TG junto con el colesterol de la dieta y pequeñas cantidades de CE, son incorporados a particulas con una capa superficial de fosfolipidos, apo B48 y apo A-IV (4) ya que ambas permiten el proceso de lipidacion, con el objetivo de consumir un QM que es dirigido hacia la membrana basolateral y segregado por exocitosis.

La sintesis y secrecion de los QM estan ligadas a la tasa de absorcion de lipidos de la dieta. Cuando la dieta es restringida en grasas, se sintetizas QM de pequeño tamaño (menos de 100 nm), al contrario cuando es rica en grasas se sintetizan de mayor tamaño y mayor cantidad, rozando los 500 nm de tamaño.


Circulación y destino de los QM

Por medio del sistema linfatico intestinal, los QM van a la circulacion sanguinea a la altura del conducto toracico y comienzan a aparecer en la sangre una hora despues de la ingesta de grasas y continuan durante la digestion y la absorcion de los alimentos.

La permanencia de un QM en circulacion se prolonga solo unos minutos (menos de una hora)de manera que en condiciones fisiologicas normales se detectan durante el periodo absortivo. En si, se necesitan 8 hs para que se produzca la completa desaparicion de los QM luego de una comida, durante este tiempo el plasma adquiere un aspecto o composicion lechoso.

Una vez en la sangre, los QM (denominados en esta etapa nacientes, adquieren apolipoproteinas C y E de las HDL en intercambio por fosfolipidos y se desprenden de la apo A-IV transformandose en QM maduros

La presecia de la apo C-II (2) permite que los QM maduros puedan ser el sustrato de la enzima LpL. Al ir perdiendo los TG que se ubican en el centro de la lipoproteina, el QM se distorsiona, lo cual se compensa por la perdida de componentes de superficie (FL y apolipoproteinas C-II y C-I) que son entregados a las HDL

Como resultado final se forma un QM residual o remanente Q. de menor tamaño que esta parcialmente enriquecido por CE al haber perdido TG y conservar apo B48 y apo E.

Estos remanentes Q se disocian del endotelio y son captados por el higado al ser reconocidas por las apo E por los receptores hepaticos LRP que median su captacion por endocitosis.

Los remanentes Q son dirigidos por los lisosomas donde la lipasa acida hidroliza los TG (a glicerol y acidos grasos) y los CE (a colesterol libre y acidos grasos)

La mayor parte de los TG por los QM son utilizados en los tejidos extra hepaticos mientras que casi todo el colesterol es entregado al higado.




B) Via Endogena

Se inicia en el higado donde se ensamblan y luego se secretan por exocitosis las VLDL. Es una via que es mediada por apo B100, que es a su vez de sintesis hepatica y la proteina principal de VLDL, IDL y LDL.

La sintesis hepatica de VLDL aumenta con la ingesta de grasas e hidratos de carbono. Las VLDL transportan principalmente TG hacia los tejidos perifericos (adiposo y muscular) y sufren cambios similares a los QM.

Las VLDL del higado, cuando entran en la circulación reciben de las HDL las apo C-I, apo C-III y apo E, y es alli en la circulacion donde son hidrolizadas por la LpL en la superficie endotelial de diversos tejidos, perdiendo TG como ya fue descripto anteriormente.

Estas lipoproteinas intercambian TG por CE con las HDL, al perder gran parte de sus TG se convierten en particulas mas pequeñas, la cubierta resulta grande y cede el excedente de fosfolipidos a las HDL y tambien devuelve la apo C por lo cual deja de actuar la LpL. Todos estos cambios convierten a la VLDL en IDL que poseen alto contenido de CE y poco TG y estan formadas por apo B100 y apo E.

Una proporcion de ellas que corresponde a mas de la mitad es capatada por el higado. El resto de IDL entra en la cascada lipolitica de las lipoproteinas VLDL, IDL-LDL ue se da en el compartimiento plasmatico:

- El IDL sigue perdiendo TG por accion de la lipasa hepatica y devuelve toda la apo E a la HDL, cambios que convierte la IDL a LDL

- Todas estas lipoproteinas comparte la presencia de apo B100 en su estructura, ligando para el receptor de apo B/E o LRP

La LDL tiene apo B100 como unica apolipoproteina y su fraccion lipidica esta representada casi exclusivamente por CE. Constituye la principal lipoproteina transportadora del colesterol plasmatico hacia los tejidos y el higado..

Para que el proceso se realice, es esencial la presencia de apo B100 y de receptores para su reconocimiento (ya que todas las celulas poseen receptores para LDL).

Una vez en el interior de la celula, la particula es descompuesta en sus componentes proteicos y lipidicos en los lisosomas, el colesterol libre en exceso es reesterificado por acil CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) para el almacenamiento intracelular.




C) Transporte reverso del colesterol

Las HDL cumplen tambien un rol destacado en esta compleja via donde muchos pasos son aun poco conocidos (se admite error de fuente, por favor compartir si se conoce al respecto)

En si representa un sistema mediado por apo A-I estan presentes en las HDL, se basa en un transporte del colesterol desde la periferia hacia el higado, esta interconectado con la via exogena y endogena del transporte de lipidos.
Las HDL, son muy heterogéneas en forma y tamaño.

Las HDL nacientesprovenientes principalmente del higado y en menor proporcion del intestino delgado, poseen un aspecto discoide porque carecen de contenido interno. La parte proteica esta compuesta por apo A, apo C y apo E, en cambio, la parte lipidica esta compuesta fundamentalmente por fosfolipidos.

La via comienza cuando las HDL nacientes incorporan colesterol desde las membranas celulares. La HDL interactua con la membrana plasmatica de celulas subyacentes a los capilares sanguineos de tejidos extrahepaticos por intermedio de la apo A-I espercialmente.

En este proceso, colesterol celular y fosfolipidos son transferidos a la HDL mediante la ]proteina transportadora de lipidos o LTP. La enzima LCAT esterifica este colesterol libre con acidos grasos provenientes de la posicion C-2 de la lecitina que son transferidos al -OH del C-3 del colesterol libre. Esta estrategia permite dezplazar el colesterol esterificado al centro de la HDL y seguir recogiendo tanto colesterol como sea posible.

Asi, la HDL cambia la forma discoidal por esferica y se denomina "HDL 2" que es rica en colesterol esterificado.

Esta nueva HDL es la que va a intercambiar lipidos con las lipoproteinas que transportan TG, QM y VLDL:

- Entrega colesterol esterificado
- Recibe colesterol libre y TG


La transferencia de los lipidos se realiza por intermedio de la proteina de transporte de CE (CETP)

A causa de esta transferencia de CE y la hidrolisis de los TG por la lipasa hepatica, las HDL, las HDL 2 se transforma en HDL 3, mas pequeñas, capaces de tomar mas colesterol de los tejidos perifericos y regenerar la HDL 2 o retornar al higado donde es incorporada mediando receptores especificos para apo A-I.



Por ende:
[/b]

El transporte invertido de colesterol resulta en la transferencia de colesterol libre desde los tejidos periféricos al higado como colesterol esterificado


Los macrofagos, tambien via receptores, incorporan a HDL y estas captan colesterol en el interior de ellos. La presencia de apo E en las HDL tambien facilitaria la captacion por los receptores LDL hepaticos y su catabolismo posterior.

Las HDL al captar el colesterol de las membranas celulares, reducen el colesterol almacenando dentro de las celulas al momento que este se desplaza para reemplazar el colesterol retirado de las membranas.

La via de transporte retrogrado de colesterol es un mecanismo importante en la prevencion de la aterogenesis.



Algunas subclases de lipoproteinas y lipoproteinas modificadas con riesgo aterogenico

1) LDL subclase fenotipo B:

Pequeñas, son las de mayor riesgo coronario ya que comprueban una mayor susceptibilidad a la oxidación lo que aumentaria la formacion de celulas espumosas que son la base para la formacion de la estria lipidica y seria el inicio de la placa de ateroma.

2) Anormalidades de HDL:

La concentracion disminuida de las HDL se considera un factor de cardiovascular y un valor elevado significa proteccion. Esta relacion es mas marcada en la mujer. Los niveles bajos se relacionan con un catabolismo mayor de las proteinas componentes como la apo A-I.

3) Lipoproteina (a):

Resulta de la asociacion de una LDL con una apoproteina (a) unida a apo B100 por un puente disulfuro, es de mayor tamaño que la LDL comun, pero mas densa. La apo (a) esta relacionada estructuralmente con el plasminogeno. Si se presenta en niveles elevados en el plasma de esta lipoproteina se asocia a riesgo coronario, sin embargo su funcion no se conoce hasta el momento. Se usan métodos inmunologicos para su identificación y cuantificacion.

4) LDL oxidadas:


Mediante estudios realizados se indica que en los macrofagos ocurriría la oxidacion completa de las LDL contribuyendo a formar las celulas espumosas y que estas LDL oxidadas iniciarian la respuesta inflamatoria del proceso aterogenico.

5) Glicocilacion de las lipoproteinas:

La hiperglucemia produce la glicocilacion espontanea de apolipoproteinas, las lipoproteinas glicociladas son funcionalmente anormales, asi las LDL glicociladas tienen menor afinidad por el receptor y se oxidan con mayor facilidad siendo a su vez, mas aterogenicas.


Receptores de las lipoproteinas

1) Receptores LDL (receptor B/E)

- Estan en la mayoria de las celulas pero en el higado estan en mayor concentracion.
- Reconoce a apo B100 pero para ser reconocida, esta debe adoptar una determinada conformacion en el espacio que solamente es posible en las LDL y no en VLDL. Tambien reconoce apo E.
- Incorporan principalmente LDL
- Su sintesis es regulable por los niveles intracelulares de colesterol: a mayor colesterol, menor sinstesis de receptores

2) Receptor de remanentes o LRP (proteina relacionada con receptor LDL)

- Abundante en higado
- Reconoce principalmente a apo E, cumple una importante funcion en el aclaramiento (retiro de la circulacion) de las lipoproteinas remanentes
- Incorporan las lipoproteinas IDL y QMR.
- No es regulable por los niveles intracelulares de colesterol

3) Receptores barrenderos (SR) o scavenger:

Se reconocen dos familias

- SR-A:

En macrofagos, reconocen lipoproteinas modificadas quimicamente o por peroxidacion con una carga negativa aumentada pero tambien polianiones de diversa naturaleza, incluida la endotoxina, por ende su papel puede exceder el metabolismo de las lipoproteinas. Permite al macrofago capatar las LDL alteradas del medio. La actividad de estos no esta regulada, dado que los macrofagos pueden modificar las lipoproteinas y otros materiales, como resultado de su propia actividad oxidativa, ante señales que los activen estas celulas pueden cargarse literalmente de colesterol procedente de las lipoproteinas, esta situacion ocurre en una lesión ateroesclerotica.
La funcion de limpieza puede volverse en contra del propio organismo cuando aumenta desproporcionadamente la concentracion de lipoproteinas o se altera la fisiologia del macrofago.

- SR-B:

Localizados en la membrana plasmatica de ciertos tejidos, reconocen a las apo A-I y parecen desempeñar un papel importante en la provision de colesterol a las glandulas esteroidogenicas y al higado a partir de las HDL.
No promueve la internacion de la lipoproteina completa (no hay endocitosis) sino que permite la captacion de CE. Mediaria tanto en la adquisicion como en la cesion de colesterol cumpliendo una importante funcion en el transporte reverso del colesterol.




Factores que regulan las concentraciones de lipidos y lipoproteinas

Factores no geneticos

- Dieta:

La grasa aportada modula el nivel de lipoproteinas sanguineas, las modificaciones mas importantes estan determinadas por la composicion de los acidos grasos (saturados, monoinsaturados y poliinsaturados) y por el colesterol de la dieta. El 40 a 60 por ciento del colesterol proveniente de los alimentos se absorbe en el intestino.
En promedio, 25 mg de colesterol aportado por los alimentos suben 1 mg el colesterol sanguineo. Los efectos del colesterol son amplificados al asociarse ácidos grasos saturados, se ha observado que no todos los individuos responden del mismo modo a una sobrecarga o restricción de colesterol.

Los acidos grasos saturados que se consumen en los alimentos, aumentan el colesterol total y el LDL-coles y disminuyen el aclaramiento de este ultimo. Las grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas tendrian un efecto opuesto y se consideran beneficiosas.

El efecto de los hidratos de carbono, proteinas y la fibra es variable y de menor importancia que las grasas.

- Estilos de vida, habitos, estado nutritivo y otras condiciones:

El tabaco, el estres psicologico y la actividad fisica afecta a las lipoproteinas. Los efectos nocivos del tabaco y los beneficios de la actividad fisica estan comprobados. La edad, sexo, menopausia y la obesidad de tipo visceral o central tambien deben ser considerados, aun mas, en la decisión de intervenciones terapéuticas.

Factores Hormonales:

La insulina, la hormona tiroidea y el cortisol influyen sobre algunos pasos del catabolismo de las lipoproteinas. La sintesis de LpL es regulada por la insulina, lo mismo que la interacción de la LDL con su receptor. No es infrecuente en la diabetes descompensada encontrar hipertrigliceridemia que puede llegar a ser severa.

La hormona tiroidea regula la union de LDL con su receptor y la actividad de la LpL, la deficiencia se puede asociar a hipercolesterolemia y en algunos casos a hipertrigliceridemia e hiperqulomicronemia.

El exceso de esteroides eleva los trigliceridos y HDL, al igual que los estrogenos. Los anabolicos reducen los niveles de HDL y algunos pueden elevar dramáticamente los trigliceridos.

Factores Geneticos:

La variabilidad de respuesta observada en los lipidos y lipoproteinas frente a cambios de alimentacion, actividad fisica y del estado nutritivo estaría determinada geneticamente. Existen polimorfismos muy variados en los genes que codifican las proteinas que participan en la regulacion del metabolismo lipidico. Las variantes geneticas mas estudiadas estan ubicadas en los genes de la apo E y apo B. Algunas isoformas de apo E se asocian a niveles mas altos de colesterol total y LDL y otras a niveles mas bajos.

Se encuentran ademas mutaciones como la que afecta al gen del receptor de LDL que causa la hipercolesterolemia familiar. Tambien se encuentran defectos de apo B100 que altera la union al receptor y se conoce como el defecto familiar de apo B100.


Con esto se termina el tema de las lipoproteinas, quiero recalcar que esto no es un estudio cientifico ni mucho menos un trabajo de presentacion final por lo que puede someterse a critica asi como a la posibilidad de errores de fuente de informacion y ortografia. El objetivo es compartir y aumentar el conocimiento de los interesados, asi como dar una herramienta o ayuda a quien la necesite con respecto al tema.

Desde ya, si llegaron a esta parte y leyeron todo, les agradezco, son libres de comentar y ampliar la informacion asi como dejar puntos si les apetece, se los agradeceria mucho.


Hasta pronto.
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