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Galectina-1, una molécula clave en cáncer

Del laboratorio al tratamiento: Galectina-1, una molécula clave en cáncer


La proteína es producida en grandes cantidades por tumores para formar nuevos vasos sanguíneos y eliminar defensas para crecer y propagarse. Bloquearla podría tornarse en una alternativa terapéutica que inhibe la angiogénesis y potencia las defensas.



El equipo del Dr. Rabinovich y los distintos grupos de investigación.


Las evidencias se acumulan en su contra. En un gran número de cánceres se encontró que las células tumorales producen cerca de diez veces los niveles normales de Galectina-1 (Gal-1) y usan esta proteína para desarrollarse, hacer metástasis y evitar que el organismo las elimine.

“Durante los últimos diez años encontramos que, a grandes rasgos, Gal-1 favorece todos los mecanismos que tienen que ver con el crecimiento tumoral: les permite escapar del sistema inmune, crear vasos nuevos – angiogénesis – y migrar para formar metástasis”, explica Gabriel Rabinovich, investigador principal en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), y director del equipo de investigaciones.



Doctor Gabriel Rabinovich.


Los resultados obtenidos en sus trabajos permitieron al grupo encarar el desarrollo de anticuerpos que ‘neutralicen’ a Gal-1 y, de esta forma, frenar el avance del tumor (ver Anticuerpos monoclonales: ¿una respuesta terapéutica?).

Para actuar, la proteína se une a las moléculas de azúcares que recubren las células blanco y, a través de esta interacción, activa diferentes respuestas dentro y fuera de las células. “Gal-1 actúa sólo como una suerte de mensajero: cuando se une a los azúcares de ciertas células las ‘duerme’ mientras que a otras las ‘activa’. Pero no es quien decide el efecto que causa, sino que esa información está codificada en los azúcares de membrana”, grafica Rabinovich.

J. Silvio Gutkind, jefe del departamento Cáncer Oral y Faríngeo del Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos, explica que los estudios muestran que “estos azucares no ‘decoran’ la superficie celular, sino que funcionan como un código que usan las células para comunicarse y que es leído y descifrado por diferentes moléculas, como las galectinas”.

Por ello, conocer que proteínas como Gal-1 van a tener diferentes efectos según con qué azúcar de membrana interactúe permite diseñar diferentes propuestas de tratamiento. En todo el mundo, la glicobiología –el estudio de la estructura y función de los azúcares y sus proteínas de unión – está adquiriendo cada vez mayor relevancia (Ver ¿Qué es la glicobiología?).


Gal-1 y Sarcoma de Kaposi: aprendiendo sobre angiogénesis tumoral

Cuando un grupo de células cancerígenas comienza a proliferar demandan más nutrientes y oxígeno, y necesitan crear nuevos vasos sanguíneos – un proceso llamado angiogénesis – para que transporten los insumos necesarios.

En octubre de 2012 el equipo de Rabinovich publicó en la tapa de The Journal of Experimental Medicine, un estudio donde se describe el rol de Gal-1 en la angiogénesis asociada al Sarcoma de Kaposi, un tipo de tumor vascular frecuente en pacientes inmunosuprimidos o con HIV.


The Journal of Experimental Medicine, click en la imagen para ir a la web oficial (en inglés).


“Gal-1 se une a los azúcares de superficie de las células endoteliales – aquellas que recubren la cara interna de los vasos – y al activarlas las hace proliferar y ramificarse para crear nuevos vasos”, comenta Diego Croci, becario postdoctoral del CONICET en el IBYME y primer autor del trabajo.



Diego Croci.


Así, el tumor logra nutrirse y recibir oxígeno para seguir creciendo. Pero hay un aspecto más: las células tumorales utilizan también estos nuevos vasos para ingresar al torrente circulatorio y migrar a otras zonas del cuerpo para hacer metástasis.

Gal-1 y melanoma: aprendiendo sobre supresión de la respuesta inmune

En 2004 una investigación publicada por el grupo de Rabinovich en Cancer Cell demostró que los tumores expresan y liberan Gal-1 a medida que se hacen más invasivos, más metastáticos y que los niveles producidos eran muy superiores a los de una célula normal.


Cancer Cell, click en la imagen para ir a la web oficial (en inglés).


En otros dos trabajos publicados en Nature Immunology en 2007 y 2009 el mismo equipo demostró los mecanismos íntimos de este efecto pro-tumoral y observó que Gal-1 actúa “uniéndose en forma específica a los azúcares en la superficie de los linfocitos Th1 y Th17, células que atacan específicamente al tumor. Pero además se adhiere a las células dendríticas, que son la primer barrera de defensa y esto evita que se active la respuesta de células T”, dice Rabinovich.

Sumados, estos efectos llevan a que se desencadene una cascada de señales que mata a los linfocitos en el momento que están más activados y decididos a atacar al tumor. Así, las células cancerígenas reducen o eliminan la respuesta del organismo orientada a destruirlas y el tumor puede crecer sin ser atacado por el cuerpo.



Nature Immunology, click en la imagen para ir a la web oficial (en inglés).


Gal-1 y cáncer de próstata y mamas: aprendiendo sobre potenciales tratamientos

Además del trabajo de The Journal of Experimental Medicine, dos trabajos del equipo fueron portada de la revista Cancer Research de enero y febrero de este año, donde se analiza el papel de Gal-1 en cáncer de próstata y de mama, respectivamente.


Cancer Research, click en la imagen para ir a la web oficial (en inglés).


En el primero Diego Laderach, Daniel Compagno y Lucas Gentilini encontraron que en este tipo de tumores es la galectina más producida por las células cancerígenas, que aprovechan su función angiogénica para crecer y promover la progresión del tumor.


Diego Laderach, Daniel Compagno y Lucas Gentilini.


En el segundo, Mariana Salatino y Tomas D’Alotto mostraron que al ‘silenciar’ el gen de Gal-1 reducía significativamente el crecimiento del tumor y el número de metástasis en pulmón a través de la modulación de un tipo celular llamado células T regulatorias.


Mariana Salatino y Tomas D’Alotto.



Infografía del bloqueo de Gal-1 (click en la imagen para agrandar).


Anticuerpos monoclonales: ¿una respuesta terapéutica?

Los resultados de más de 10 años de investigación en Gal-1 y cáncer del laboratorio de Rabinovich permiten orientar la búsqueda y desarrollar nuevos fármacos o mecanismos que bloqueen a la proteína. Los datos preliminares muestran que, cuando se inhibe su síntesis o se remueve del sistema, los tumores frenan su crecimiento y dejan de hacer metástasis.

“El estudio que realizamos con Sarcoma de Kaposi es el primero que plantea como herramientas anticuerpos monoclonales específicos para poder bloquear a Gal-1. Y los resultados son muy alentadores”, explica Rabinovich, “aunque no lo cura, logramos mantener a raya al tumor, suprimir su crecimiento, e inhibir la angiogénesis en un 85 por ciento de los casos”.

Para Gutkind, el desarrollo de este tipo de anticuerpos monoclonales supone un avance terapéutico en dos sentidos. “Tendría una acción dual: por un lado inhibiría la angiogénesis y por el otro aumentaría el número de linfocitos T antitumorales, que pueden reconocer y potencialmente eliminar diferentes tipos de células cancerosas”, concluye.



Los dos equipos.


¿Qué es la glicobiología?

El estudio de los azúcares que forman parte de las células y la matriz extracelular, su participación en la biología celular y su rol en diferentes enfermedades está cobrando cada vez mayor relevancia en el escenario científico mundial.

“Si logramos comprender la información codificada por los azúcares de superficie en células tumorales, y cómo las galectinas interpretan esos mensajes, podríamos bloquear estas interacciones en procesos asociados a la progresión tumoral como el escape del sistema inmune, formación de nuevos vasos sanguíneos y la diseminación de metástasis”, enfatiza Gutkind.

Croci comenta que, a su vez, los azúcares pueden constituir una suerte de ‘bitácora de vida’ de la célula. “Los azúcares no tienen un ‘molde’ como el ADN o las proteínas”, explica, “sino que se forman a medida de que la célula va viviendo y su conformación depende mucho del contexto en el que esté inmersa”.

Según analiza, que una célula se haga tumoral no sólo de las mutaciones en su ADN sino su ambiente de vida. “Y ese contexto se va a ver reflejado en los azúcares que expone en la membrana”, asegura, “ahí hay mucha información que todavía no sabemos decodificar y creo que por eso hay una especie de explosión del estudio de los azúcares, porque se está encontrando que realmente tienen variadísimas funciones”, concluye.




Publicaciones:

Disrupting galectin-1 interactions with N-glycans suppresses hypoxia-driven angiogenesis and tumorigenesis in Kaposi’s sarcoma. J Exp Med 2012 209:1985-2000.

Targeted inhibition of galectin-1 gene expression in tumor cells results in heightened T cell-mediated rejection. Cancer Cell, Volume 5, Issue 3, 241-251, 1 March 2004.

Tolerogenic signals delivered by dendritic cells to T cells through a galectin-1-driven immunoregulatory circuit involving interleukin 27 and interleukin 10. Nature Immunology 10, 981 – 991 (2009).

Differential glycosylation of TH1, TH2 and TH-17 effector cells selectively regulates susceptibility to cell death. Nature Immunology 8, 825 – 834 (2007).

Targeting Galectin-1 Overcomes Breast Cancer-Associated Immunosuppression and Prevents Metastatic Disease. Cancer Res; 73(3); 1107–17.

A Unique Galectin Signature in Human Prostate Cancer Progression Suggests Galectin-1 as a Key Target for Treatment of Advanced Disease. Cancer Res; 73(1); 86–96.

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