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Rejuvenecen células humanas con telómeros más extensos

Rejuvenecen células humanas con telómeros más extensos

22 de enero, 2015

Los investigadores de la Escuela de Medicina en el Centro Médico de la Universidad Stanford, California, EE. UU., han logrado biosintetizar un ARN modificado, que codifica una proteína con capacidad para extender los telómeros de los cromosomas de células humanas en cultivo, incrementando dramáticamente la tasa de proliferación celular, produciendo gran cantidad de células. El nuevo procedimiento puede incrementar, rápida y eficazmente, la longitud de los telómeros humanos —los tapones protectores en los extremos de los cromosomas—, vinculados con el envejecimiento y la enfermedad.

El comportamiento de las células tratadas es como si fueran mucho más jóvenes que las células no tratadas, multiplicandose libremente en la caja de Petri en lugar de detener su crecimiento o morir.

Según los científicos el procedimiento, que implica el uso de un tipo modificado de ARN, brindará mejores posibilidades a los investigadores para generar grandes cantidades de células, dedicadas al estudio y el desarrollo de fármacos. Las células de la piel con telómeros alargados por el procedimiento, fueron capaces de dividirse hasta 40 veces más que las células no tratadas. La investigación podría apuntar a nuevas formas de tratamiento para enfermedades causadas por el acortamiento de los telómeros.



Los telómeros son las tapas protectoras en los extremos de las hebras de ADN llamados cromosomas, que albergan nuestros genes. En los seres humanos jóvenes, los telómeros tienen unos 8 000 -10 000 nucleótidos de largo. Estos telómeros se van acortando con cada división celular, no obstante cuando alcanzan una longitud crítica, la célula deja de dividirse o muere. Este "reloj" interno hace que sea difícil mantener la mayoría de células que crecen en un laboratorio por más de unas pocas divisiones celulares.

«Retroceder hacia atrás el reloj interno»

"Ahora hemos encontrado una manera de alargar los telómeros humanos hasta 1 000 nucleótidos, dando marcha atrás al reloj interno en estas células por el equivalente de muchos años de la vida humana", dijo Helen M. Blau , PhD, profesora de Microbiología e Inmunología, y Directora del Laboratorio Baxter de Células Madre en la Universidad Stanford. "Esto aumenta considerablemente el número de células disponibles para estudios, pruebas de fármacos y el modelado de la enfermedad".

Los investigadores utilizaron un ARN mensajero modificado para extender los telómeros. El ARN lleva instrucciones de los genes del ADN a las fábricas productoras de proteínas de la célula. El ARN usado en este experimento contiene la secuencia codificadora para TERT, el componente activo de una enzima natural llamada telomerasa —una enzima transcriptasa inversa con actividad polimerasa, formada por proteína y ARN, que permite el alargamiento de los telómeros—, y que es expresada en las células madre, así como en las células germinales que dan lugar a espermatozoides y óvulos, con el fin de asegurar que los telómeros de estas células permanezcan en óptima funcionalidad celular para la próxima generación. Sin embargo, la mayor parte de los otros tipos de células expresan niveles muy bajos de telomerasa.

Efecto transitorio: Una ventaja

La técnica desarrollada recientemente tiene una ventaja importante sobre otros potenciales métodos: Es temporal. El ARN modificado está diseñado para reducir la respuesta inmune de la célula en el tratamiento y permitir que el mensaje codificador de TERT se quede pegado durante cierto tiempo más, lo que no haría un mensaje con ARN no modificado. Pero este efecto se disipa y desaparece al cabo de unas 48 horas. Después de ese tiempo, los telómeros recientemente alargados comienzan a acortarse progresivamente, otra vez, con cada división celular.

El efecto transitorio es algo así como pulsar el pedal del acelerador durante el cabotaje de una flota de automóviles, lentamente hasta detenerse. El automóvil con el aumento extra de energía irá más lejos que sus pares, pero aún así eventualmente se detendrá cuando se desgaste su impulso hacia adelante. A nivel biológico, esto significa que las células tratadas no van a dividirse indefinidamente, lo que las haría demasiado peligrosas para usarse como una terapia potencial en humanos, debido al riesgo de cáncer.

Los investigadores encontraron que tan sólo con tres aplicaciones del ARN modificado, durante un período de unos pocos días, se podía aumentar significativamente, en cultivo, la longitud de los telómeros en las células humanas de músculo y de piel. La adición de 1 000 nucleótidos representa un aumento de más del 10 por ciento en la longitud de los telómeros. Estas células se dividieron muchas más veces, en la placa de Petri, que las células no tratadas: alrededor de 28 veces más para las células de la piel, y tres veces más para las células musculares.

"Nos causó sorpresa y satisfacción que el ARNm modificado funcionara para TERT, porque éste tiene un papel altamente regulador y de ligando a otro componente de la telomerasa", dijo John Ramunas, un becario postdoctoral investigador en Microbiología e Inmunología. "Los intentos anteriores para obtener ARNm codificador de TERT, provocaron una respuesta inmune contra la telomerasa, lo que puede ser perjudicial. En contraste, nuestra técnica no es inmunogénica. Existen métodos transitorios de extensión de telómeros que actúan lentamente, mientras que nuestro método actúa en sólo unos pocos días para revertir el acortamiento de los telómeros que ocurre sobre algo más de una década de envejecimiento normal. Esto sugiere que un tratamiento con nuestro método podría ser breve y excepcional".



"Este estudio es un primer paso hacia el desarrollo de la extensión de los telómeros para mejorar las terapias celulares y para tratar posiblemente los trastornos del envejecimiento acelerado en los seres humanos", dijo John P. Cooke , MD, PhD., profesor emérito de Medicina Cardiovascular en la Universidad de Stanford, y Presidente de Ciencias Cardiovasculares en el Instituto de Investigación Metodista de Houston.

Usos potenciales para la terapia

"Este nuevo enfoque allana el camino hacia la prevención y el tratamiento de enfermedades causadas por envejecimiento", comentó la Dra. Blau. "Hay también enfermedades genéticas, con profundo debilitamiento, asociadas al acortamiento de los telómeros que podrían beneficiarse de este potencial tratamiento".

La Dra. Blau y sus colegas se interesaron en los telómeros cuando en un trabajo anterior en su laboratorio, encontraron que las células madre musculares de los niños con distrofia muscular de Duchenne tenían telómeros que eran mucho más cortos que los de los niños sin la enfermedad. Este hallazgo no sólo tiene implicación para la comprensión de cómo funcionan las células o porqué no funcionan en la regeneración del tejido muscular, sino que también ayuda a explicar la capacidad de crecimiento limitada que afecta a las células para su estudio en el laboratorio. Los investigadores están ensayando la nueva técnica en otros tipos de células.

"Estamos trabajando para comprender más acerca de las diferencias entre los distintos tipos celulares, y cómo podríamos superar esas diferencias para lograr que este enfoque sea universalmente más útil", dijo la Dra. Blau.

"Un día puede que sea posible dirigir células madre de músculo en un paciente con distrofia muscular de Duchenne, por ejemplo, para extender sus telómeros. También hay implicaciones para el tratamiento de las enfermedades por envejecimiento, tales como la diabetes y las enfermedades del corazón. Esto ha abierto realmente las puertas para considerar todo tipo de usos potenciales en esta terapia".

El trabajo fue financiado por los National Institutes of Health, el Ministerio Federal de Educación e Investigación, Stanford Bio-X y la Baxter Foundation. Los Drs. Ramunas, Yakubov, Cooke y Blau tienen patentes de uso de ARN modificado para extensión de telómeros.



Stanford Medicine http://med.stanford.edu/news/all-news/2015/01/telomere-extension-turns-back-aging-clock-in-cultured-cells.html
The Faseb Journal http://www.fasebj.org/content/early/2015/01/21/fj.14-259531

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Edición - Traducción
--- Gabriel T.E. ---
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