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Tratamiento para la Inmunodeficiencia Primaria Hizentra

Fuente Hizentra for the treatment of primary immunodeficiency
Richard L Wasserman To cite this article: Richard L Wasserman (2014) Hizentra for the treatment of primary


La terapia de reemplazo de inmunoglobulina (IgG) ha sido la piedra angular del tratamiento de la enfermedad de inmunodeficiencia primaria desde hace casi 60 años. Durante este tiempo, la investigación viene refinando continuamente el nivel valle de IgG de destino y las dosis de reemplazo de IgG para permitir que los pacientes con enfermedad de inmunodeficiencia primaria puedan tener una protección efectiva contra la infección.
Los fabricantes también han mejorado las formulaciones de IgG para permitir que los pacientes reciban dosis clínicamente beneficiosos de la sustitución de IgG con la mejora de la seguridad y la tolerabilidad. Esta opinión introducirá en Hizentra , una alta concentración al (20%) de solución de IgG para administración subcutánea (sc.) Despues de analizar su perfil farmacocinético y proceso de fabricación y revisar sus datos de tolerabilidad y eficacia evaluada en ensayos clínicos, esta Inmunoglobulina altamente concentrada en comparacion con otros productos de IgG pueden mejorar la calidad de vida del paciente y la adherencia a la terapia debido a las opciones de dosificación flexibles, como menos sitios de infusión y menos tiempo de infusión, en comparación con otras inmunoglobulinas menos concentradas en productos de IgG, lo que resulta en un paciente favorable resaltando niveles consistentes con un mayor estado estacionario de los niveles de IgG.

En los últimos 35 años, ha habido una evolución sustancial en el tratamiento de la enfermedad de inmunodeficiencia primaria (IDP) con la terapia de reemplazo de IgG. Este artículo revisará los pasos de esta progresión hacia el desarrollo de Hizentra , concentrada al 20% por vía subcutánea (sc.) IgG La (SCIG) que ha demostrado ser un tratamiento eficaz, seguro y bien tolerado a largo plazo para los pacientes con IDP.

Historia

Desde el informe de 1952 de casos por infecciones recurrentes sinopulmonares de Bruton primeramente vinculadas con los niveles séricos de Ig bajos, se han definido más de 200 mutaciones genéticas asociadas con diferentes IDP . Aunque las IDP se pueden agrupar en diferentes categorías basadas en genética, características inmunológicas y clínicas, deficiencias de la producción de anticuerpos que es el más común caso anormal. La prevalencia global de las IDP se estima entre 1 en 1200 y 1 de cada 2.000 personas en los EE.UU. Utilizando la prevalencia estimada de 1 en los Estados Unidos 1200, existe puede ser que en el mundo exiatn hasta 6 millones de personas con IDP.




Aunque las IDP una vez pudo haber sido considerado una enfermedad rara visto principalmente en los niños, se ha hecho cada vez más evidente que una IDP afecta a más personas (y más) a los adultos de los que se creía anteriormente. Más del 50% de las nuevas IDP que se diagnostican en adultos. Se espera que el número de casos a aumentar con el aumento de la conciencia de los signos y síntomas clínicos, la identificación de nuevos fenotipos genéticos y la disponibilidad de nuevos algoritmos de diagnóstico
Algunos IDPs, como Inmunodeficiencia Combinada Severa se asocian con una amenaza a la vida con ausencia de linfocitos T y B funcionales, los pacientes son altamente susceptibles de sufrir infecciones oportunistas y comunes. Por lo general se diagnostica durante el primer año de vida, el estado de mandato neonatal grave la detección de la inmunodeficiencia combinada es ahora cada vez más común en los EE.UU. . Otras IDPs, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) o inmunodeficiencia variable común (ICV), por lo general se diagnostica después de que los pacientes sufren experiencias de infecciones recurrentes múltiples, severa y / o infecciones bacterianas inusuales . El aumento de la la frecuencia y gravedad de las infecciones es la típica presentación clínica de una IDP en los pacientes, que a menudo reportan síntomas de una serie de años antes de tener un diagnóstico formal . Las deficiencias de anticuerpos son las más comunes manifestación de IDP, que ocurre en alrededor del 50% de los pacientes. Mientras que el uso de antibióticos profilácticos y prácticas de higiene personal diligentes son elementos importantes en el cuidado de los pacientes con IDP, la piedra angular de la terapia para IDP asociada con la deficiencia de anticuerpos es la terapia de reemplazo de anticuerpos para toda la vida.
La terapia de reemplazo de Inmunoglobulina

A mediados de la década de 1950, La Ig (IMIG) de reemplazo intramuscular era el método más comúnmente utilizado de la administración en pacientes . Sin embargo, la utilidad terapéutica de esta ruta fue limitada debido a la cantidad de Ig entregada (25-50 mg / kg / semana o 100 mg / kg / mes; 0,16-0,31 ml / kg / semana o 0,7 ml / kg / mes) no podría alcanzar niveles de IgG terapéuticos y la adhesión del paciente al tratamiento fue pobre debido al dolor asociado con la inyección. Además, la introduccion accidental de la inyección del producto IMIG en una vena, lo que resulta en una reacción anafiláctica, fue siempre un riesgo.
Los fabricantes trabajaron para desarrollar procedimientos de purificación y las formulaciones de sustitución de Ig que podrían ser entregados por vía intravenosa, Aunque la terapia de inmunoglobulina intravenosa proporciona generalmente los pacientes de reemplazo de anticuerpos suficientes para proteger eficazmente contra la infección, algunos aspectos del régimen de tratamiento, tales como eventos adversos sistémicos (EA), la necesidad de iv. acceso y plasma de baja cubeta
Los niveles de IgG, puede ser problemáticos para algunos pacientes. Además, la mayoría de los pacientes requerirán un profesional de la salud para iniciar la infusión. Un estudio de pacientes registrados en la base de datos Immune Deficiency Foundation encontró que más de tres cuartas partes de los pacientes auto-reportaron de un efecto secundario sistémico resultante de IVIG en algún momento de los 12 meses anteriores. Estos efectos secundarios incluyen dolores de cabeza (77%), dolores musculares (45%) y fiebre / escalofríos (40%) ; dolores musculares fueron los más frecuentes informes que se producen (12,9 veces de media) . Muchos pacientes también experimentar un efecto de "desgaste-off 'con inmunoglobulina intravenosa en los días antes su siguiente infusión programada; 68% de los encuestados en una encuesta de la Fundación de Inmunodeficiencia de experiencias de tratamiento de Ig eportado sentirse un "desgaste-off 'de su tratamiento IVIG "Generalmente" o "a veces" . Los pacientes tienden a reportar más síntomas tales como la fatiga y una mayor susceptibilidad a las infecciones en los días antes de su infusión como es debido, lo que sugiere fuertemente una vínculo entre la observada clínicamente IVIG 'desgaste-off' y efectos de la disminución de los niveles de IgG. Además, IVIG se ha asociado con un mayor riesgo de reacciones sistémicas raras pero graves, incluyendo insuficiencia renal, eventos tromboembólicos, meningitis aséptica, hemólisis y lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión .
A pesar de las mejoras continuas en las formulaciones de productos han disminuido la frecuencia y la severidad de acontecimientos adversos asociados con IVIG, algunos pacientes todavía tienen dificultad para tolerar la el tratamiento. En 1980, Berger et al. informó sobre sc lenta. infusión de un producto IMIG en tres pacientes con CVID para los que otros tratamientos no eran suficientemente eficaces o causado EA intolerables. El informe mostró que sc. infusiones pudiera ofrecer mayores concentraciones de Ig y un mejor control de la infección en pacientes sin acontecimientos adversos graves . Las tasas de infusión lenta (1-2 ml / h), sin embargo, limitado la adopción generalizada de esta ruta de administración.
En Escandinavia, sólo había habido un uso limitado de IGIV, y en 1991 Gardulf informó de un método más rápido (17-20 ml / h) de la terapia de reemplazo SCIG usando un producto IMIG (Intramuscular Terapia) en 25 pacientes que fueron capaces de autoadministrarse los tratamientos semanales en el hogar después de la instrucción. Después de 6 meses de tratamiento SCIG, la mayoría de los pacientes mostraron una mejoría en las concentraciones de IgG mínimas de los niveles obtenidos con su régimen IMIG anterior.Los niveles de ingresos hospitalarios también disminuyeron. Los pacientes experimentaron pocas complicaciones sistémicas y localizadas EA fueron en general leves y se resolvieron dentro de un día . Durante los próximos 15 años, los informes adicionales que se publicaron que describen el uso de SC. administrado como terapia de reemplazo de anticuerpos, detallando sus ventajas sobre el acceso por IV, incluyendo una mejor tolerabilidad y la eliminación de la necesidad de acceso venoso . En algunas partes de Europa, scig. en lugar de ivig como forma de administración fue adoptado desde el principio y fue utilizado con frecuencia por los pacientes en la región . La IgG con productos con licencia para IM o IV no se utilizo la administración que utiliza comúnmente porque ningún producto IgG fue licenciado específicamente para utilizar como SC. En 2006, un producto de IgG humana al 16% concentrado (Vivaglobin ; CSL Behring, Marburg, Alemania), específicamente formulado para sc. infusión se introdujo en los EE.UU.
Farmacocinética

La terapia Intravenosa de IgG se administra normalmente a pacientes cada 3-4 semanas, lo que resulta en fluctuaciones en los niveles de IgG en suero, como niveles pico inmediatamente después de la infusión en bolo y luego disminuyendo gradualmente a medida que la IgG primeramente se redistribuye desde el sistema vascul en el líquido intersticial y luego se cataboliza en un primer orden a velocidad cinética. La vida media de IVIG es de aproximadamente 28-32 días . Se cree que los picos altos de IgG son responsables del dolor de cabeza, mialgia y malestar, así como una incidencia de aumentar el riesgo de acontecimientos adversos graves. los niveles de IgG son los más bajos (Valle) en los días antes de la siguiente infusión, lo que lleva a los efectos del desgaste-off '(como la fatiga) y una mayor incidencia de infecciones, como se ha descrito anteriormente .
Debido a la forma de administración y a un frecuente intervalo de dosis (cada 1-2 semanas), los resultados de la administración SCIG en concentraciones de IgG en suero relativamente son mas constantes que los consistentes con los niveles observados en individuos sanos y normales . La SCIG se introduce en el tejido subcutaneo, la que es lentamente absorbida en el sistema linfático y después se equilibra con el espacio intravascular.
La biodisponibilidad de SCIG, tal como se mide por el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), es menor que la de IVIG , aunque la base de esta diferencia no ha sido plenamente establecida. Estudios recientes han demostrado que todos los productos SCIG disponibles en la actualidad en los EE.UU. tienen una muy similar bio-disponibilidad, que van desde 65,0 hasta 69,0% de la de IGIV . La tasa de catabolismo de la IgG es similar si se trata de origen exógeno o origen endógeno , y, a causa de suero el metabolismo dependiente de la concentración, al principio es más alto. Las concentraciones plasmáticas IgG después de la infusión de IVIG también puede conducir a una eliminación más rápida de la IgG

Niveles en Sangre

La primera marcada en Amarillo corresponde a las infusiones Intravenosas en un mes, como se puede observar, en un primer momento la curva se muestra en lo mas alto pero al llegar al día 30 la curva decrece por debajo de sus niveles normales, casi como el tanque vació de Nafta.

La Segunda Marcada en Violeta corresponde a una infusión Subcutánea cada 14 días, vemos que la curva se mantiene constante y con pocas fluctuaciones con el correr de los días

La tercera en Rojo casi como la anterior con un poco mas de niveles altos en las fluctuaciones pero constante.

Conclusión

Como conclusión y alternativa la terapia SCIG es una buena alternativa mas allá de las comodidades que ofrece como hacerlo en casa, sino el nivel que mantiene estable de los niveles de Ig en Sangre, así tambiem como las pocas fluctuaciones que se observan en la curva que se muestra anteriormente. Como parte del ensayo clínico europeo, la satisfacción con el tratamiento que se utilizo un uestionario de medicación que se utilizó para evaluar la satisfacción de los pacientes con Hizentra, con los pacientes del rating la eficacia, los efectos secundarios, la comodidad y la satisfacción general con el tratamiento . Al final del estudio, los pacientes calificaron La terapia Hizentra como más conveniente que su anterior régimen de tratamiento IVIG con una mediana de Satisfacción de Tratamiento Cuestionario para la puntuación de la medicación de 83,3 en comparación con una puntuación basal de 55,6 (mediana del cambio, 33,3; IC del 95%: 22,2-38,9) . Los datos de los participantes en el estudio de extensión de Estados Unidos indican que los pacientes siguen informando de una alta satisfacción por tratamiento y las puntuaciones de calidad de vida . Este hallazgo es consistente con otros estudios de pacientes con IDP que se ha encontrado que el cambio de la terapia de inmunoglobulina intravenosa en la oficina del hospital / del médico para infusiones SCIG basados en el hogar se asocia con un aumento de calidad de vida y la satisfacción [63,64]. En estos estudios, los pacientes reportaron que la flexibilidad de la auto-infusion con el tratamiento SCIG permitió un mayor sentido de independencia, más control sobre su régimen de tratamiento y una mejora de la percepción de su general Estado de salud. Los autores de estos estudios sugieren que la las concentraciones de IgG en plasma son relativamente estables entre infusión eintervalos (evitando así las fluctuaciones en estos niveles asociados con IGIV) y la baja incidencia de infecciones y efectos adversos asociada con la terapia SCIG contribuir a la mejora de la los resultados de satisfacción de los pacientes reportados.
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