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Un nuevo hito científico










Anulan el principal gen asociado al alzhéimer






Un nuevo hito científico. Es la primera vez que se estudia el gen APOE4 en células humanas.





Una investigación pionera muestra, por primera vez, cómo el factor de riesgo genético más conocido para la enfermedad de Alzheimer crea ciertas señales en las células del cerebro humano. Además, los científicos han logrado corregir el gen y borrar sus efectos nocivos. Sin duda un gran paso para la ciencia.

El complejo papel del gen de la apolipoproteína (APOE) en el desarrollo del alzhéimer se ha estudiado ampliamente. Ya sabemos, por ejemplo, que tener una copia de la variante del gen APOE4 aumenta el riesgo de alzhéimer de dos a tres veces y, tener dos copias de esta variante genética incrementa el riesgo 12 veces más.

En combinación con las grasas, APOE crea lipoproteínas, que ayudan a transportar y regular los niveles de colesterol en nuestro torrente sanguíneo. Sin embargo, la versión E4 del gen parece ser particularmente perjudicial para el cerebro, con varios estudios que han demostrado que esta variante genética aumenta el riesgo de acumulación tóxica de beta amiloide y tau.



Pero ¿por qué sucede esto? ¿Qué hace que la variante E4 de este gen sea mucho más dañina que otras variantes?



Los investigadores de los Institutos Gladstone en San Francisco, California (EE. UU.) querían averiguarlo; más específicamente, los investigadores quisieron localizar y comprender la diferencia, aunque crucial, entre las variantes E3 y E4 que hace que el gen APOE4 sea tan devastador.

"Si el daño es causado por la pérdida de la función de una proteína, querrás aumentar los niveles de proteína para complementar esas funciones. Pero si la acumulación de una proteína conduce a una función tóxica, desearás reducir la producción de la proteína para bloquear su efecto perjudicial", explica Yadong Huang, líder del trabajo a la revista Nature Medicine.

Para averiguarlo, los investigadores modelaron la enfermedad en células humanas y examinaron el efecto de APOE4 sobre las células del cerebro humano por primera vez. Huang explica por qué cambiar el modelo de enfermedad fue, en sí mismo, un gran paso para la investigación del alzhéimer.

"Muchos fármacos funcionan maravillosamente en ratones, pero hasta ahora todas han fallado en ensayos clínicos. Una preocupación en el campo ha sido cuán pobremente estos modelos de ratón imitan la enfermedad humana", aclara Huang.


Diferencias entre ratones y humanos



Aplicando tecnología de células madre a células de la piel de personas con alzhéimer que tenían dos copias del gen APOE4, los expertos crearon neuronas; también utilizando células de la piel de personas que no tenían alzhéimer que tenían dos copias del gen APOE3.

Los científicos descubrieron que en las células del cerebro humano, la proteína APOE4 tiene una "conformación patogénica", lo que significa que tiene una forma anormal que impide que funcione correctamente, lo que lleva a una serie de problemas que causan enfermedades.

Es importante destacar que también encontraron que APOE4 aumentó la producción beta-amiloide en humanos, pero no en las neuronas de los roedores.




"Hay una diferencia importante entre las especies en el efecto de APOE4 sobre la beta amiloide", comenta Chengzhong Wang, coautor del estudio.




"El aumento de la producción de beta amiloide no se ve en las neuronas de ratón y podría explicar algunas de las discrepancias entre los ratones y los humanos con respecto a la eficacia del fármaco. Esta será una información muy importante para el futuro desarrollo de fármacos".









Una noche sin dormir aumenta el riesgo de alzhéimer






Un estudio revela que aumenta la cantidad de beta-amiloide, la proteína que forma placas en el cerebro.





Tan solo una noche de sueño perdido puede hacer que el cerebro se llene de la proteína que desde hace mucho se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la proteína beta-amiloide, según ha revelado un nuevo estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

El trabajo ha descubierto que las personas que se ven privadas de sueño durante una única noche experimentan un aumento inmediato y significativo de beta amiloide, la sustancia que se agrupa entre las neuronas para formar placas que obstaculizan la capacidad del cerebro para funcionar.

"Ciertamente, demostramos que incluso una noche de privación del sueño puede aumentar los niveles de estos dañinos compuestos beta amiloides. Esa es una suposición muy lógica y es consistente con investigaciones previas", dijo Ehsan Shokri-Kojori, líder del trabajo.


Estudios previos en humanos y en ratones han encontrado posibles vínculos entre la falta de sueño y una acumulación de beta amiloide en el cerebro. Sin embargo, muchos de los estudios en seres humanos se han basado en autoinformes sobre la calidad del sueño.

De ahí que este equipo de expertos decidiera realizar un experimento que probaría con mayor precisión el efecto de la privación del sueño sobre los niveles de beta amiloide en humanos. Con la participación de 20 personas sanas sin antecedentes de trastornos cerebrales, les pidieron que pasaran dos noches en el laboratorio; una en la que se les permitió descansar bien por la noche y la otra en la que no pudieron dormir absolutamente nada.

A la mañana siguiente de cada una de las noches, los participantes fueron sometidos a escáneres cerebrales para evaluar sus niveles de beta amiloide.

Los investigadores encontraron que la privación del sueño se asoció con un aumento significativo de beta amiloide en el cerebro (en 19 de los 20 sujetos), en comparación con una buena noche de sueño. Además, se observaron aumentos de beta amiloide en regiones del cerebro importantes para la memoria y el pensamiento, como el hipocampo (relacionado con la memoria) y el tálamo (un centro importante para transmitir información sensorial al cerebro).

Los expertos sospechan que cada vez que una neurona se activa, contribuye a la producción de beta amiloide en el cerebro. Al no dormir, las neuronas continúan trabajando, lo que puede conducir a una acumulación de beta amiloide. También es posible que el sueño ayude a la eliminación de productos de desecho del cerebro, que incluyen beta amiloide, comentaron los investigadores.

Durante el sueño, las neuronas disminuyen de tamaño, creando espacio entre las células que permite que los productos de desecho se eliminen más fácilmente del cerebro. Si no dormimos, la consecuencia es clara.

Sin embargo, se necesitan más estudios para vincular directamente la falta de sueño con el riesgo de la enfermedad de Alzheimer, aclaran los autores, ya que no se sabe si una buena noche de sueño puede aniquilar la acumulación de beta amiloide de un breve episodio de insomnio, por ejemplo.

Un experimento futuro podría implicar que los participantes experimenten una noche de privación de sueño seguida de una noche de sueño profundo, con escáneres cerebrales que detallen si un buen sueño puede restaurar la salud cerebral.



Ocho cosas que deberías saber sobre el Alzheimer



  • 1. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad irreversible y progresiva del cerebro que destruye lentamente la memoria, el pensamiento, el lenguaje y, con el tiempo, incluso la capacidad de llevar a cabo las tareas más simples. En la mayoría de las personas afectadas, los síntomas aparecen por primera vez después de los 60 años de edad. La formación de placas amiloides y los ovillos neurofibrilares en el cerebro son dos de las principales características de la enfermedad.

  • 2. Actualmente alrededor de 35 millones de personas en todo el mundo sufren Alzheimer y otras demencias. El Informe Mundial sobre el Alzheimer 2010, divulgado por el Instituto Karolinska de Suecia y el King's College de Londres, estima que la cifra de enfermos será el doble en 2030 y el triple para 2050.

  • 3. Tener resistencia a la insulina o diabetes tipo 2 eleva el riesgo de desarrollar placas cerebrales asociadas con la enfermedad de Alzheimer, según demostraba recientemente Kensuke Sasaki, profesor de neuropatología en la Universidad de Kyushu en Fukuoka, Japón.

  • 4. Un estudio pionero coordinado por el Hospital Clínic de Barcelona y dado a conocer en la revista The American Journal of Medicine el pasado mes de marzo vinculaba por primera vez los trastornos de las funciones cerebrales superiores con los niveles de colesterol elevado en sangre.

  • 5. Altas dosis de vitamina B pueden reducir a la mitad la contracción del cerebro en las personas mayores que experimentan algunos signos de la enfermedad de Alzheimer, según una investigación realizada por científicos del proyecto Oxford para la Investigación de la Memoria y el Envejecimiento (OPTIMA por sus siglas en inglés).

  • 6. Las personas con Alzheimer que tienen una cabeza grande poseen una mejor memoria y más capacidad para pensar que aquellos pacientes con la misma enfermedad y una cabeza más pequeña, incluso si el Alzheimer ha acabado con la misma cantidad de neuronas en ambos casos, según publicaba hace poco la revista Neurology.

  • 7. Una de las primeras funciones que se ve afectada en las personas que desarrollan Alzhéimer es el sistema léxico y las categorías semánticas, sobre todo las referidas a seres vivos, que se pierden antes que las de seres no vivos (herramientas, vehículos, ropa, etc.). De ahí que un estudio realizado por la Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED) acabe de proponer que se realice una prueba de enumeración de diversos animales o plantas para detectar precozmente el desarrollo del Alzhéimer u otro tipo de demencia. Los problemas olfativos también pueden servir como un indicador temprano de la enfermedad de Alzheimer.

  • 8. Investigadores de la Universidad de Granada han diseñado un sistema inteligente que podría anticipar el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Se trata de procesar imágenes cerebrales adquiridas mediante técnicas de tomografía computerizada, tras la administración de un radiofármaco al paciente por vía intravenosa. Los investigadores comparan los resultados con un algoritmo de clasificación automática, desarrollado a partir de una base de datos con las imágenes del cerebro de enfermos y personas sanas, que permite realizar su clasificación con una precisión cercana al 95 por ciento.



Enfermedad de Alzheimer




La enfermedad de Alzheimer (EA), también denominada demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhéimer, es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales.




Se caracteriza en su forma típica por una pérdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales (tales como las capacidades cognitivas superiores), a medida que mueren las células nerviosas (neuronas) y se atrofian diferentes zonas del cerebro. La enfermedad suele tener una duración media aproximada después del diagnóstico de 10 años, aunque esto puede variar en proporción directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico.


Diagrama básico de una neurona

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, es incurable y terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad. Aunque también en raros casos puede ser desarrollada desde los 40 años. Los síntomas de la enfermedad como una entidad nosológica definida fueron identificados por Emil Kraepelin, mientras que la neuropatología característica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en 1906.


Partes de una neurona.

Así pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatológica de los desórdenes psiquiátricos, decidió nombrar a la enfermedad Alzheimer en honor a su compañero.


Comparación entre un cerebro normal y un cerebro afectado de alzhéimer.

Por lo general, el síntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevos recuerdos, pero suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o el estrés. Ante la sospecha de alzheimer, el diagnóstico se realiza con evaluaciones de conductas cognitivas, así como neuroimágenes, si están disponibles.

A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusión mental, irritabilidad y agresión, cambios del humor, trastornos del lenguaje, pérdida de la memoria de corto plazo y una predisposición a aislarse a medida que declinan los sentidos del paciente.

Gradualmente se pierden las funciones biológicas, que finalmente conllevan a la muerte. El pronóstico para cada individuo es difícil de determinar. El promedio general es de 7 años, menos del 3% de los pacientes viven más de 14 años después del diagnóstico.

La causa de la enfermedad de alzheimer permanece desconocida, aunque las últimas investigaciones parecen indicar que están implicados procesos de tipo priónico. Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos, pero no hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la enfermedad.


Placas seniles (redondeadas) en un corte teñido de cerebro.

No obstante, casos preliminares de asociación de demencia por Alzheimer con la enfermedad celíaca mostraron la mejoría con el seguimiento de una dieta sin gluten.

Para la prevención del alzheimer, se han sugerido un número variado de hábitos conductuales, pero no hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones, incluyendo la estimulación mental y la dieta equilibrada. El papel que juega el cuidador del sujeto con alzheimer es fundamental, aun cuando las presiones y la demanda física de esos cuidados pueden llegar a ser una gran carga personal.

El Día Internacional del Alzheimer se celebra el 21 de septiembre, fecha elegida por la OMS y la Federación Internacional de Alzheimer, en la cual se celebran actividades en diversos países para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad. La Organización Mundial de la Salud (OMS), realizó en 2015 su Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Acción Mundial contra la Demencia.


Historia



Uno de los primeros síntomas de una mujer de 51 años fue un fuerte sentimiento de celos hacia su marido. Pronto mostró progresivos fallos de memoria, no podía encontrar el camino a casa, arrastraba objetos sin sentido, se escondía o a veces pensaba que otras personas querían matarla, de forma que empezaba a gritar.

Durante su internamiento, sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba desorientada en tiempo y espacio. De cuando en cuando decía que no entendía nada, que se sentía confusa y totalmente perdida. A veces consideraba la llegada del médico como la visita de un oficial y pedía perdón por no haber acabado su trabajo, mientras que otras veces comenzaba a gritar por temor a que el médico quisiera operarla. En ocasiones lo despedía completamente indignada, chillando frases que indicaban su temor a que el médico quisiera herir su honor. De vez en cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas de un lado a otro, llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas. Con frecuencia gritaba durante horas y con una voz horrible.

La regresión mental avanzó gradualmente. Tras cuatro años y medio de enfermedad, la paciente falleció. Al final estaba completamente apática y confinada a la cama, donde adoptaba una posición fetal. "Extractos del texto de Alois Alzheimer, 1907"


Epidemiología


Tasas de incidencia del alzheimer después de los 65 años de edad



La incidencia en estudios de cohortes muestra tasas entre 10 y 15 nuevos casos cada mil personas al año para la aparición de cualquier forma de demencia y entre 5 a 8 para la aparición del alzheimer.
Es decir, la mitad de todos los casos nuevos de demencia cada año son pacientes con alzheimer. También hay diferencias de incidencia dependiendo del sexo, ya que se aprecia un riesgo mayor de padecer la enfermedad en las mujeres, en particular entre la población mayor de 85 años.

La prevalencia es el porcentaje de una población dada con una enfermedad. La edad avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir alzheimer: mayor frecuencia a mayor edad. En los Estados Unidos, la prevalencia del alzheimer fue de un 1,6 % en el año 2000, tanto en la población general como en la comprendida entre los 65 y 74 años. Se apreció un aumento del 19 % en el grupo de los 75-84 años y del 42 % en el mayor de 84 años de edad; sin embargo, las tasas de prevalencia en las regiones menos desarrolladas del mundo son inferiores. La prevalencia triplicaría para el año 2050.


Etiología




Las causas del alzheimer no han sido descubiertas completamente. Existen tres principales hipótesis para explicar el fenómeno: el déficit de la acetilcolina, la acumulación de amiloide o tau y los trastornos metabólicos.




1.- Hipótesis colinérgica: La más antigua de ellas, y en la que se basan la mayoría de los tratamientos disponibles en el presente, es la hipótesis colinérgica, la cual sugiere que el alzheimer se debe a una reducción en la síntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hipótesis no ha mantenido apoyo global por razón de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinérgica tienen reducida efectividad en la prevención o cura del alzheimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulación a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamación generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la síntesis del neurotransmisor.

2.- Hipótesis de los trastornos metabólicos: Algunas investigaciones recientes han relacionado la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresión de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo.


Esquema de las principales rutas metabólicas.

En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activación de cascadas de señalización intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

En esencia, Alzheimer puede ser considerado como una forma de diabetes de cerebro que tiene elementos tanto de resistencia a la insulina como de deficiencia de insulina. Para consolidar este concepto, se ha propuesto que Alzheimer sea conocida como "diabetes tipo 3". El Alzheimer está asociado con una progresiva resistencia a la insulina cerebral en ausencia de DM2, de resistencia a la insulina periférica o de obesidad.


Modelo de espacio lleno del adenosín trifosfato (ATP), una coenzima intermediaria principal en el metabolismo energético, también conocida como la “moneda de intercambio energético”.

Estudios post mortem demostraron que molecularmente, bioquímicamente así como la transducción de señales anormales en el Alzheimer eran virtualmente idénticas a lo que ocurría en la diabetes mellitus tipo I y II. Al administrar localmente drogas prodiabéticas, como la streptozotocina, estas generan daño cognitivo, con deficiencia espacial y de memoria así como neurodegeneración típica de Alzheimer, pero no generan diabetes mellitus.

3.- Hipótesis de las proteínas β-amiloide y tau: Se ha relacionado con el acumulo anómalo de la proteína beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los pacientes con alzheimer. En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este último caso la enfermedad aparece clásicamente en personas con el síndrome de Down (trisomía en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 años de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzheimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relación en el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparición de la enfermedad en las trisomías de ese cromosoma, hacen que la teoría sea muy evidente.

Su componente principal es el péptido beta-amiloide de 42 aminoácidos (βA42), en cuyo proceso de producción es fundamental la participación de la γ-secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN). Otro gran factor de riesgo genético es la presencia del gen de la APOE4 (apolipoproteína relacionada con la hiperlipoproteinemia y la hipercolesterolemia familiar), el cual tiende a producir una acumulación amiloide en el cerebro antes de que aparezcan los primeros síntomas del alzheimer.

Por ende, la deposición del amiloide Aβ tiende a preceder la clínica del alzheimer.​ Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genéticamente modificados, los cuales sólo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares. Se descubrió una vacuna experimental que causaba la eliminación de estas placas pero no tenía efecto sobre la demencia.

Los depósitos de las placas no tienen correlación con la pérdida neuronal. Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.​ De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas, distribuyéndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las células nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran, colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar la muerte de estas células.​

Según un trabajo realizado por un equipo de científicos de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido cuyos resultados se publican en Brain​, la proteína tau, causante de la muerte de las células nerviosas, se disemina por todo el cerebro en la enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, bloquear su propagación puede evitar que la enfermedad aflore.

Se considera que los síntomas del Alzheimer están causados por la acumulación en el cerebro de dos proteínas anómalas: la proteína beta amiloide y la proteína tau. Se cree que la beta amiloide se produce primero, fomentando la aparición y la diseminación de tau, y que es esta última la que destruye las células nerviosas, mermando la memoria y las funciones cognitivas.

Hasta hace unos años solo era posible observar la acumulación de estas proteínas mediante el examen de los cerebros de los pacientes post mortem. Sin embargo, los recientes desarrollos en la tomografía por emisión de positrones (PET) han permitido a los científicos comenzar a visualizar su acumulación en pacientes que vivos.


La forma en que tau se presenta en todo el cerebro ha sido tema de especulación entre los científicos y se han propuesto tres hipótesis:


1.- Una hipótesis es que la tau anómala comienza en un punto y desde ahí se propaga a otras regiones, desencadenando una reacción en cadena. Esta idea es conocida como la "propagación transneuronal" y está respaldada por estudios en ratones. Cuando a un ratón se le inyecta una proteína tau humana anómala, se propaga rápidamente por todo el cerebro.. Sin embargo, debe reconocerse que la cantidad de tau inyectada es mucho más alta que los niveles de tau observados en cerebros humanos y la proteína se propaga rápidamente por el cerebro de un ratón mientras se disemina lentamente por el cerebro humano.

2.- La hipótesis de la "vulnerabilidad metabólica", que considera que la proteína tau se produce localmente en las células nerviosas, pero que algunas regiones presentan mayores demandas metabólicas y, por lo tanto, son más vulnerables a la proteína. En estos casos, tau es un marcador de sufrimiento en las células.

3.- Y la última hipótesis, del "soporte trófico", también plantea que algunas regiones cerebrales son más vulnerables que otras, pero que esto tiene menos que ver con la demanda metabólica y más con la falta de nutrición en la región o con los patrones de expresión génica.

Los científicos analizaron las conexiones funcionales dentro de los cerebros de los pacientes de Alzheimer y lo compararon con los niveles de tau. Sus hallazgos respaldan la idea de la propagación transneuronal, es decir, que tau comienza en un lugar y se propaga. Al mismo tiempo enconrtraron que no se cumplían las predicciones para las últimas dos hipótesis.

Según Thomas Cope, el primer autor del estudio, la propagación transneuronal es la correcta, las áreas del cerebro que están más conectadas tienen la mayor acumulación de la proteína tau anómala y la transmitirán a sus conexiones. En la enfermedad de Alzheimer, la región cerebral más común para tau que aparece primero es la región de la memoria, en el área de la corteza entorrinal, que está al lado del hipocampo. Los primeros síntomas en el Alzheimer tienden a ser problemas de memoria y el estudio de Cope sugiere que la tau luego se propaga por el cerebro, infectando y destruyendo las células nerviosas a medida que avanza, lo que hace que los síntomas del paciente empeoren progresivamente.

Esta confirmación es importante porque indica que se puede ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer mediante el desarrollo de fármacos para evitar que tau se mueva a lo largo de las neuronas.


Patología


No se ha explicado por completo cómo la producción y agregación de los péptidos Aβ (beta Amiloides) juegan un rol en el alzheimer. La fórmula tradicional de la hipótesis amiloide apunta a la acumulación de los péptidos Aβ como el evento principal que conlleva la degeneración neuronal. La acumulación de las fibras amiloides, que parece ser la forma anómala de la proteína responsable de la perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis.


Enzimas actuando sobre la proteína precursora de Amiloides (APP) cortándola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formación de las placas seniles del Alzheimer.

Se sabe también que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el alzhéimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa por las neuronas.

Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden también jugar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer. La inflamación es el marcador general de daño en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al daño producido por el alzhéimer, o bien, la expresión de una respuesta inmunológica.


Genética


La gran mayoría de los pacientes de esta enfermedad, tienen o han tenido algún familiar con alzheimer. También hay que decir que en una pequeña proporción de los pacientes, el Alzheimer es debido a una generación autosómica dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un 10% de los casos, el alzheimer aparece antes de los 60 años de edad como consecuencia de mutaciones autosómicas dominantes, representando, apenas, un 0,01% de todos los casos.


En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la proteína tau producen la desintegración de los microtúbulos en las células cerebrales.

Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la proteína precursora de amiloide (la APP) y los genes de las presenilinas 1 y 2. Si bien la forma de aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes básicos, la forma más común no se ha podido explicar con un modelo puramente genético. La presencia del gen de la apolipoproteína E es el factor de riesgo genético más importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.

En 1987, se descubrió la relación de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 21. Esto fue importante porque la mayoría de los afectados por el "síndrome de Down" o trisomía del cromosoma 21, padecen lesiones neuropatológicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma 21 encontramos el gen PPA. John Hardy y sus colaboradores en 1991 afirmaron que este gen estaba implicado en la Enfermedad de Alzheimer en un reducido número de familias.

Sin embargo, se considera que de entre 5-10% de los familiares con la enfermedad precoz la padecen debido a una mutación de este gen. Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el péptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este péptido). Las mutaciones producían un aumento de las concentraciones del péptido Ab. Esto llevó a la formación de la hipótesis de "cascada amieloide" en los años 90.

La "cascada amieloide" consiste en que la gran producción de Ab llevaría a la formación de depósitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles serían nocivas para las células que producirían ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia. Más tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del Alzheimer con el cromosoma 14. Pero esto llevó a una cadena de errores y con ello unas conclusiones erróneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en 1995, mediante las técnicas de clonaje descubrieron otro gen S182 o Presenilin-1 (PS1). Este gen se encuentra entre los dominios 9 y 8 de transmembrana (con dos regiones hidrofílicas) y se le han encontrado más de 30 mutaciones.

Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayoría de las mutaciones del gen Presenilin-1 (PS1) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS1 y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relación, pero hay que destacar que los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma. Poco más tarde se descubrió un nuevo gen que se denomina presenilina-2 (PS2) y también provoca el ascenso en la concentración de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS1). La PS2 está formada por 8-9 dominios transmembrana.

La mayoría de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la producción de una pequeña proteína llamada beta-amiloide (Abeta 2), la cual es el principal componente de las placas seniles.

Aunque la mayoría de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar, ciertos genes actúan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisión familiar del alelo e4 del gen de la apolipoproteína E. Este gen se considera un factor de riesgo para la aparición de Alzheimer esporádico en fases tardías, produciendo un 50% de los casos Alzheimer.

Además de éste, alrededor de 400 genes han sido también investigados por su relación con el Alzheimer esporádico en fase tardía. Así pues, los genetistas coinciden en que hay más genes que actúan como factores de riesgo, aunque también afirman que existen otros que tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparición del Alzheimer. Un ejemplo es la alteración en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el riesgo de aparición del alzhéimer en mujeres.


Cuadro clínico


Los primeros síntomas se confunden, con frecuencia, con la vejez o estrés en el paciente. Una evaluación neuropsicológica detallada es capaz de revelar leves dificultades cognitivas hasta 8 años antes de que la persona cumpla los criterios de diagnóstico. Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las actividades de la vida diaria. La deficiencia más notable es la pérdida de memoria, manifestada como la dificultad de recordar hechos recientemente aprendidos y una inhabilidad para adquirir nueva información.

Dificultades leves en las funciones ejecutivas —atención, planificación, flexibilidad y razonamiento abstracto— o trastornos en la memoria semántica —el recordar el significado de las cosas y la interrelación entre los conceptos— pueden también ser síntomas en las fases iniciales del alzheimer.

Puede aparecer apatía, siendo uno de los síntomas neuropsiquiátricos persistentes a lo largo de la enfermedad. ​ La fase preclínica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo leve, pero aún existe debate sobre si el término corresponde a una entidad diagnóstica independiente o si, efectivamente, es la primera etapa de la enfermedad.


Demencia inicial


Los síntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a veces recurrente, pérdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en lugares como calles al estar conduciendo el automóvil), hasta una constante y más persuasiva pérdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando dificultades al interactuar en áreas de índole familiar como el vecindario donde el individuo habita.


La disminución en la destreza de la coordinación muscular de pequeños movimientos, como el tejer, comienzan a aparecer en el paciente de Alzheimer en las fases iniciales de la enfermedad.

Además de la recurrente pérdida de la memoria, una pequeña porción de los pacientes presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de las percepciones —agnosia— o en la ejecución de movimientos —apraxia— con mayor prominencia que los trastornos de la memoria. El alzheimer no afecta las capacidades de la memoria de la misma forma. La memoria a largo plazo o memorias episódicas, así como la memoria semántica o de los hechos aprendidos y la memoria implícita, que es la memoria del cuerpo sobre cómo realizar las acciones (tales como sostener el tenedor para comer), se afectan en menor grado que las capacidades para aprender nuevos hechos o el crear nuevos recuerdos.

Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por reducción del vocabulario y disminución en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. El paciente con alzheimer suele ser capaz de comunicar adecuadamente las ideas básicas. También aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir, dibujar o vestirse, así como ciertas dificultades de coordinación y de planificación. El paciente mantiene su autonomía y sólo necesita supervisión cuando se trata de tareas complejas.


En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a perderse, por lo que se recomienda tomar precauciones:


  • Colocándole en la muñeca una pulsera con un número de teléfono de contacto.

  • Avisando a los que conocen la situación, para que alerten a la familia en caso de encontrar deambulando al enfermo de alzheimer.

  • Usando un localizador GPS para personas con alzheimer, con el que la familia siempre pueda saber dónde está. Existen localizadores por teleasistencia, en los que el cuidador debe de llamar a una teleoperadora para saber la ubicación del enfermo que lleva el dispositivo, y localizadores directos, en los que el cuidador tiene un receptor con el que, pulsando un botón, ve en la pantalla un mapa y la posición exacta de la persona enferma.


Demencia moderada


Conforme avanza la enfermedad, los pacientes pueden realizar tareas con cierta independencia (como usar el baño), pero requerirán asistencia para tareas más complejas (p. ej. ir al banco, pagar cuentas, etc.). Paulatinamente llega la pérdida de aptitudes, como las de reconocer objetos y personas. Además, pueden manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos incluso en personas que jamás han presentado este tipo de comportamiento.

Los problemas del lenguaje son cada vez más evidentes debido a una inhabilidad para recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras erróneas, una condición llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir empeoran progresivamente.

Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, reduciendo la habilidad de la persona para hacer sus actividades rutinarias. Durante esta fase, también empeoran los trastornos de la memoria y el paciente empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres más cercanos.

La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permanecía intacta, se deteriora. En esta etapa se vuelven más notorios los cambios en la conducta. Las manifestaciones neuropsiquiátricas más comunes son las distracciones, el desvarío y los episodios de confusión al final del día (agravados por la fatiga, la poca luz o la oscuridad), así como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen llantos o risas inapropiadas, agresión no premeditada e incluso resistencia a las personas a cargo de sus cuidados. En el 30% aproximadamente de los pacientes aparecen ilusiones en el reconocimiento de personas.

También puede aparecer la incontinencia urinaria. Estos síntomas estresan a los familiares y a las personas al cuidado del paciente y pueden verse reducidos si se le traslada a un centro de cuidados a largo plazo.


Demencia avanzada


La enfermedad trae deterioro de la masa muscular, perdiéndose la movilidad, lo que lleva al enfermo a un estado de encamamiento, ​ la incapacidad de alimentarse a sí mismo, junto a la incontinencia, en aquellos casos en que la muerte no haya llegado aún por causas externas (infecciones por úlceras o neumonía, por ejemplo). El lenguaje se torna severamente desorganizado, llegándose a perder completamente. A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y enviar señales emocionales.


El paciente con alzhéimer no muere por la enfermedad, sino por infecciones secundarias, como una llaga de presión o úlcera de decúbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en una sola posición por mucho tiempo.

Los pacientes no podrán realizar ni las tareas más sencillas por sí mismos y requerirán constante supervisión, quedando así completamente dependientes. Puede aún estar presente cierta agresividad, aunque es más frecuente ver extrema apatía y agotamiento.


Diagnóstico


El diagnóstico se basa primero en la historia y la observación clínicas, del profesional de la salud y la que es referida por los familiares, basada en las características neurológicas y psicológicas, así como en la ausencia de condiciones alternativas: un diagnóstico de exclusión.

El diagnóstico se basa primero en la historia y la observación clínicas, del profesional de la salud y la que es referida por los familiares, basada en las características neurológicas y psicológicas, así como en la ausencia de condiciones alternativas: un diagnóstico de exclusión.

También se efectúan análisis de sangre y escáner para descartar diagnósticos alternativos.
No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzheimer. Se ha conseguido aproximar la certeza del diagnóstico a un 85%, pero el definitivo debe hacerse con pruebas histológicas sobre tejido cerebral, generalmente obtenidas en la autopsia (McKhann 1984).


Tomografía del cerebro de un paciente con alzhéimer mostrando pérdida de la función en el lóbulo temporal.

Las pruebas de imagen cerebral —Tomografía axial computarizada (TAC), Resonancia magnética nuclear (RMN), tomografía por emisión de positrones (TEP) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único— pueden mostrar diferentes signos de que existe una demencia, pero no especifican de cuál demencia se trata.

Por tanto, el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer se basa tanto en la presencia de ciertas características neurológicas y neuropsicológicas, como en la ausencia de un diagnóstico alternativo y se apoya en el escáner cerebral para detectar signos de demencia. Actualmente se están desarrollando nuevas técnicas de diagnóstico basadas en el procesamiento de señales electroencefalográficas.

Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven con la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de 7 a 10 años, aunque se conocen casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre 4 y 5 años; también existe el otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta 21 años.


Prevención


Los estudios globales sobre las diferentes medidas que se pueden tomar para prevenir o retardar la aparición de la enfermedad de Alzheimer han tenido resultados contradictorios y no se ha comprobado aún una relación causal entre los factores de riesgo y la enfermedad, ni se han atribuido a efectos secundarios específicos. Por el momento, no parece haber medidas definitivas para prevenir la aparición del alzheimer.

Varios estudios epidemiológicos han propuesto diversas relaciones entre ciertos factores modificables, tales como la dieta, los riesgos cardiovasculares, productos farmacéuticos o las actividades intelectuales entre otros, y la probabilidad de que en una población aparezca el alzhéimer. Por ahora se necesitan más investigaciones y ensayos clínicos para comprobar si estos factores ayudan a prevenirla.

La dieta mediterránea se ha asociado con un menor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, por su papel en la prevención del desarrollo de enfermedades cardiovasculares y por sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes.

La curcumina del curry ha mostrado en estudios del 2001 y 2007 cierta eficacia en la prevención de daño cerebral en modelos de ratón.

A pesar de que los riesgos cardiovasculares, como la hipercolesterolemia, hipertensión arterial, la diabetes y el tabaquismo, están asociados a un mayor riesgo de desarrollo y progresión del alzheimer,las estatinas, que son medicamentos que disminuyen la concentración de colesterol en el plasma sanguíneo, no han sido efectivas en la prevención o mejoramiento del alzheimer.

Sin embargo, en algunos individuos, el uso a largo plazo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) está vinculado con una reducción de la probabilidad de padecerla. Otros fármacos y terapias, como el reemplazo de hormonas en las mujeres, han dejado de ser aconsejadas como medidas preventivas del alzheimer.

Se incluye también un reporte en 2007 que concluyó la falta de evidencias significativas y la presencia de inconsistencias en el uso de ginkgo biloba para mejorar los trastornos cognitivos.


Ciertas actividades intelectuales, tales como el jugar ajedrez, así como las interacciones sociales regulares, han sido asociadas en estudios epidemiológicos con un reducido riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se ha encontrado aún una relación causal.

Hay diferentes actividades intelectuales, como el jugar ajedrez, Go, la lectura, el completar crucigramas o las interacciones sociales frecuentes, que parecen retardar la aparición y reducir la gravedad del alzheimer. El hablar varios idiomas también parece estar vinculado a la aparición tardía de la enfermedad.

Otros estudios han demostrado que hay un aumento en el riesgo de la aparición del alzheimer con la exposición a campos magnéticos, la ingestión de metales, en particular de aluminio, o la exposición a ciertos solventes. La calidad de algunos de estos estudios ha sido criticada, y otros estudios han concluido que no hay una relación entre estos factores ambientales y la aparición del alzhéimer.














"Hay personas que sueñan con la libertad, pero están enamoradas de sus cadenas. El saber rompe las cadenas de la esclavitud"




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